作为缓解疾病的抗风湿性药（DMARD）和抗癌药剂的甲氨蝶呤的持续释放制剂制造技术

公开了包含多囊脂质体和MTX的制剂，给予该制剂导致MTX的Cmax为MTX的速释剂型的Cmax的5%至50%，该制剂的持续时间持续约1至约30天。也公开了通过给予MTX的这些制剂来治疗自身免疫疾病和癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为缓解疾病的抗风湿性药（DMARD）和抗癌药剂的甲氨蝶呤的持续释放制剂相关申请本申请要求Garcia等人于2010年5月13日提交的题为“SUSTAINEDRELEASEFORMULATIONOFMETHOTREXATEASADISEASE-MODIFYINGANTIREHEUMATICDRUG(DMARD)ANDANANTI-CANCERAGENT（作为缓解疾病的抗风湿性药（DMARD）和抗癌药剂的甲氨蝶呤的持续释放制剂）”的美国临时专利申请系列号61/334,546的优先权，将其全部内容通过引用并入本文中，以及Garcia等人于2010年10月28日提交的题为“SUSTAINEDRELEASEFORMULATIONOFMETHOTREXATEASADISEASE-MODIFYINGANTIREHEUMATICDRUG(DMARD)ANDANANTI-CANCERAGENT（作为缓解疾病的抗风湿性药（DMARD）和抗癌药剂的甲氨蝶呤的持续释放制剂）”的美国申请系列号12/914,944的优先权，将其全部内容通过引用并入本文中。
本申请涉及甲氨蝶呤（MTX）的多囊脂质体（MVL）制剂，其使MTX的副作用最小化同时保持或改善效力。
技术介绍
MTX是类风湿性关节炎（RA）的主要的头等缓解疾病的抗风湿性药物（疾病改变的抗风湿性药）（DMARD），并且已证明了在其他自身免疫疾病中的效力。MTX也已经用于治疗某些癌症和癌症病症。癌症在美国是死亡的主要原因。尽管寻找用于治疗癌症的新途径的巨大努力，但是初步的治疗选项保持为单独或组合的手术、化疗和辐射疗法。全世界超过500,000名患者是用速释型MTX制剂治疗的（SweierkotandSzechinski,PharmacolReports,58,473-492(2006)）。因为在每一次给药后，MTX引起显著的血浆浓度相关的副作用（恶心、呕吐、腹部不适、味觉障碍、厌食症、消化不良、和腹泻），所以通常每周在周六进行一次，使得患者通过工作周恢复。副作用主要是由高的Cmax引起的，Cmax是药代动力学术语，表示药物的最大血浆浓度。在通常有效的剂量下，可达80%的患者经受这些副作用，并且可达35%的患者最终停止使用MTX，即使其在大多数患者中提供极好的效力（参见R.J.McKendryetal.,JRheumatol20:1850(1993)）。虽然MTX的许多副作用似乎是肠胃的，但它们中的一些（例如恶心和呕吐）可以是中枢神经系统（CNS）副作用，因此皮下而不是口服给药不是必然改善副作用。在RA中使用MTX的最新建议提出MTX的口服给药应当以10-15mg/周开始，其中逐步增加可达20-30mg/周。已知高剂量的口服给药（>15mg）比皮下给予导致较低的生物利用度。这是由于在小肠内MTX的主动吸收，该过程能够在较高的剂量下饱和（Stampetal.,BiomedPharmacother60678-687(2006)）。因而，非肠道给药可以用于不适当的临床反应或不耐口服给药的情况。对于RA，MTX的效力与MTX的最大血浆浓度（Cmax）无关，但是与其在曲线下方的血浆面积（“AUC”）直接相关（Hiragaetal.,ModRheumatol14:135(2004)）。MTX的AUC与MTX-聚谷氨酸酯的细胞内水平良好相关，认为其中的后者提供消炎效果（Hornungetal.,J.Rheumatol,35,1709-1715(2008)）。用于MTX的口服速释剂型的标准AUC是2466mcg/L-小时（Hoekstraetal.,JRheumatol,31645-48(2004)）。用于MTX的皮下速释剂型的标准AUC是3786mcg/L-小时。相同文献（Id.）因为口服给予的MTX被迅速吸收（tmax1-3小时）并且迅速清除（t1/28-10小时），所以难以用常规剂型控制Cmax。tmax是给予药物之后达到最大血浆浓度时，即当吸收的速率等于清除的速率时的时间。伴随MTX的传统速释剂型的口腔和皮下给予的Cmax是相似的（Hoekstraetal.,JRheumatol,31645-648(2004)）。重要地，已观察到保持MTX的Cmax低使得MTX的副作用的发生率降低至极低的水平。已经发现如果Cmax保持在0.16μmol/l以下，则副作用的发生率显著降低（Shodaetal.,Mod.Rheumatol,17:311-316,2007）。提供了MTX低Cmax的缓释制剂除了在延长的时间内治疗有效的AUC（血浆浓度），将提供重要益处。本申请的实施方式提供了这些重要益处。速溶（instant）MTXMVL制剂提供了具有低Cmax的MTX和治疗有效的AUC的缓释制剂，其使副作用的发生率降低至极低的水平。速溶MTXMVL制剂也提供了为保持MTX的效力所必需的AUC。因而，在本申请中描述的缓释MTXMVL制剂实现了为MTX起头等DMARD作用所必需的AUC，同时提供了足够低的Cmax以使MTX应用的副作用的发生率降低至极低水平。特别地，本文中用于递送MTX的MVL定义为在每一个脂质体颗粒内含有多个非同心空腔的脂质体，类似于“泡沫状”基体。这样的颗粒与多层囊泡（MLV），也称为多层脂质体不同，其封闭（包围，封入）同心的含水隔室。另外的独特颗粒是单层囊泡（ULV），也称为单层脂质体，其封闭单个内部含水隔室。
技术实现思路
本专利技术的实施方式提供了包括多囊脂质体（multivesicularliposomes）的制剂，该多囊脂质体包含一定量的甲氨蝶呤，其中，对需要其的受试者给予单剂量的所述制剂导致所述甲氨蝶呤的Cmax为甲氨蝶呤的速释剂型的Cmax的5%至50%，并且其中，所述甲氨蝶呤在受试者中的持续时间为约1至约30天。在一些实施方式中，多囊脂质体进一步包括甲氨蝶呤的盐。在一些实施方式中，该盐是钠盐。在其他实施方式中，该盐是钾盐。在另外的实施方式中，该盐包含有机碱作为抗衡离子（反离子）。在一些实施方式中，甲氨蝶呤在受试者中的持续时间为约1天至约7天。在其他实施方式中，多囊脂质体进一步包括叶酸盐（叶酸）。在一些实施方式中，多囊脂质体进一步包括胆固醇、一种或多种磷脂或一种或多种其盐、以及一种或多种甘油三酯。在某些实施方式中，磷脂是磷酯酰胆碱、磷脂酰甘油或其盐、或这些的组合。在其他实施方式中，磷脂酰甘油是DPPG（二棕榈酰磷脂酰甘油或1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰-消旋（rac）-(1-甘油)）。在另外的实施方式中，磷酯酰胆碱是DEPC（二芥酰磷酯酰胆碱或1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(胆碱磷酸)）。在其他实施方式中，多囊脂质体进一步包括DOPC（二油酰磷酯酰胆碱或1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱）。在另一个实施方式中，甘油三酯是三油酸甘油酯（三油精）、三辛酸甘油酯、或两种的组合。在另外的实施方式中，多囊脂质体进一步包括赖氨酸。在一些实施方式中，甲氨蝶呤血浆水平的持续时间为约1天。在其他实施方式中，甲氨蝶呤血浆水平的持续时间为约2天。在另一个实施方式中，甲氨蝶呤血浆水平的持续时间为约3天。在另一个实施方式中，甲氨蝶呤血浆水平的持续时间是约4天。在另本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.13 US 61/334,546;2010.10.28 US 12/914,9441.一种包含多囊脂质体的制剂，所述多囊脂质体含有一定量的甲氨蝶呤、NaOH、蔗糖和NaCl，其中所述甲氨蝶呤的量为55.0mM，NaOH的量为131mM，蔗糖的量为38.7mM以及NaCl的量为69.3mM，所述多囊脂质体的脂质组分为DPPG、DOPC、三辛酸甘油酯和胆固醇，并且DPPG的量为3.08mM，DOPC的量为14.52mM，三辛酸甘油酯的量为22mM，以及胆固醇的量为22mM，并且其中，将单剂量的所述制剂给予需要其的受试者导致所述甲氨蝶呤的血浆Cmax为甲氨蝶呤的速释剂型的血浆Cmax的5％至50％，其中所述制剂不含环糊精，并且其中，所述甲氨蝶呤在所述受试者中的持续时间为1天至30天。2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述多囊脂质体还包含甲氨蝶呤的单或二价碱性加成盐。3.根据权利要求2所述的制剂，其中，所述碱性加成盐是钠盐。4.根据权利要求2所述的制剂，其中，所述碱性加成盐是钾盐。5.根据权利要求2所述的制剂，其中，所述碱性加成盐包含有机碱作为抗衡离子。6.根据权利要求1所述的制剂，其中，甲氨蝶呤在所述受试者中的持续时间为1天至7天。7.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述多囊脂质体还包含叶酸盐。8.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述多囊脂质体还包含赖氨酸。9.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述甲氨蝶呤血浆水平的持续时间为1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天。10.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂稳定至少两年。11.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂可以通过27-31G规格的针递送。12.权利要求1至11中任一项所述的制剂在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的应用。13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述自身免疫疾病选自由类风湿性关节炎、牛皮癣、狼疮、硬皮病、干燥综合征、古德帕斯彻氏综合征、韦格内氏肉芽肿病、风湿性多肌痛、格林巴利综合征和克罗恩病组成的组。14.根据权利要求12所述的应用，其中，所述自身免疫疾病为类风湿性关节炎。15.根据权利要求12所述的应用，其中，所述自身免疫疾病为狼疮。16.根据权利要求12所述的应用，其中，所述自身免疫疾病为克罗恩病。17.根据权利要求12所述的应用，其中，所述多囊脂质体还包...

【专利技术属性】
技术研发人员：路易·丹尼尔·加西亚，洛伊斯·吉布森，威廉·兰伯特，本杰明李，朱良金，
申请(专利权)人：帕西拉制药有限公司，
类型：
国别省市：