用于治疗人骨关节炎的基于腺病毒的生物递送和表达系统的有效剂量以及包含其的组合物技术方案

本公开文本涉及药物组合物和使用药物组合物的方法，所述药物组合物包含有效剂量的基于腺病毒的生物递送和表达系统，所述基于腺病毒的生物递送和表达系统用于通过滑膜细胞中人或哺乳动物白细胞介素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗人骨关节炎的基于腺病毒的生物递送和表达系统的有效剂量以及包含其的组合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年1月28日提交的美国临时申请号62/966,632和2019年9月18日提交的美国临时申请号62/902,041的权益，将这些申请的内容通过引用以其整体并入本文。通过引用并入序列表
[0002]本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式经由EFS
‑
Web提交并且通过引用以其整体特此并入。在2020年9月16日创建的所述ASCII副本命名为“FLEX
‑
011_001WO_Sequence Listing.txt”并且大小为117千字节。

技术介绍

[0003]骨关节炎(OA)是在人或哺乳动物关节中发生的退行性关节病，并且构成严重的经济和医学问题(Matthews,G.L.和Hunter,D.J.(2011).Emerging drugs for osteoarthritis.Expert Opin.Emerging Drugs 1
‑
13.；Brooks PM.Impact of osteoarthritis on individuals and society:how much disability？Social consequences and health economic implications.Curr Opin Rheumatol 2002；14:573
‑
577)。软骨是覆盖关节中的骨端部的坚韧结缔组织。它提供硬骨之间的相对无摩擦的、高度润滑的表面，并且允许平滑的运动。OA的发展开始于炎症，随后由于异常或过度磨损而部分或完全损失软骨，这导致骨端部暴露并互相摩擦，导致疼痛、肿胀或丧失活动能力。到目前为止，导致OA的初始软骨损失的详细原因尚不清楚，但是在发生率与年龄、肥胖症和关节过度使用如过度体育运动之间存在强相关性。
[0004]虽然估计有超过100种关节炎，但骨关节炎(OA)是关节炎的最常见形式，影响着3250万美国成人。关节炎的高出现率显现出巨大的社会和个人成本。
[0005]无论是对于人还是任何其他哺乳动物物种，目前对于OA都没有可用的治愈性治疗。医学治疗大多旨在使用止痛药物减轻症状，而不是重建磨损的软骨。止痛治疗通常涉及施用类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)，其数十年来在OA治疗中已显示出功效。
[0006]另外的现有OA治疗包括施用透明质酸，其恢复关节的粘弹性和润滑。注射到关节中或肌内注射的多硫酸化糖胺聚糖以及口服施用的葡糖胺和硫酸软骨素也在OA治疗中显示出一定功效。然而，这些各种治疗的作用机制尚未完全了解。因此，这些目前使用的疗法在OA治疗中仅显示出有限的功效，并且治疗的成功常常取决于病例的严重程度。此外，这些药物必须频繁地施用，有时甚至彼此联合施用。这样频繁地向关节中注射药物是费力的，具有感染的风险，对受试者造成压力并且是昂贵的。另外，用于治疗OA的手术通常显示出低功效，并且通常仅在严重的晚期受试者中进行。因此，对于更有效、持续和成本有效的OA治疗存在明确且还未满足的医学需要。本公开文本解决了这种需要。

技术实现思路

[0007]本公开文本提供了一种药物组合物，其包含基于腺病毒的生物递送和表达系统，所述基于腺病毒的生物递送和表达系统用于治疗人关节中的骨关节炎或骨关节炎病症或用于预防经鉴定处于患上骨关节炎或骨关节炎病症的风险中的人中的此类病症，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含辅助依赖性腺病毒载体的基因组拷贝(GC)，所述辅助依赖性腺病毒载体包含编码人白细胞介素
‑
1受体拮抗剂(IL
‑
1Ra)蛋白的核酸序列、左反向末端重复和右反向末端重复、腺病毒包装信号和非病毒非编码填充核酸序列，其中人IL
‑
1Ra基因的表达由NF
‑
κB诱导型启动子调节，所述NF
‑
κB诱导型启动子位于编码所述人IL
‑
1Ra蛋白的核酸序列的阅读框的上游，其中包含所述启动子、编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号和所述非病毒非编码填充核酸序列的基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列可以与SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:7的核酸序列至少95％同源，并且其中基于腺病毒的生物递送和表达系统包含1.4x108至1.4x10
12
个GC的所述辅助依赖性腺病毒载体/毫升(GC/ml)。
[0008]包含所述启动子、编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号和所述非病毒非编码填充核酸序列的基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列可以与SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:7的核酸序列至少99％同源。
[0009]包含所述启动子、编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号和所述非病毒非编码填充核酸序列的基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列可以包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:7的核酸序列。
[0010]在一些实施方案中，包含所述启动子、编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号和所述非病毒非编码填充核酸序列的基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列可以与SEQ ID NO:7的核酸序列至少95％同源。在一些实施方案中，包含所述启动子、编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号和所述非病毒非编码填充核酸序列的基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列可以与SEQ ID NO:7的核酸序列至少99％同源。在一些实施方案中，包含所述启动子、编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号和所述非病毒非编码填充核酸序列的基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列可以包含SEQ ID NO:7的核酸序列。
[0011]所述基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列中编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列可以包含SEQ ID NO:4的核酸。
[0012]根据SEQ ID NO:4的核酸表达与SEQ ID NO:6至少95％同源的氨基酸序列的人IL
‑
1Ra蛋白。
[0013]所述基于腺病毒的生物递送和表达系统可以包含：a)1.4x109至1.4x10
12
；b)1.4x109至1.4x10
11
；或c)1.4x109至1.4x10
10
个GC/ml。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含基于腺病毒的生物递送和表达系统，所述基于腺病毒的生物递送和表达系统用于治疗人关节中的骨关节炎或骨关节炎病症或用于预防经鉴定处于患上骨关节炎或骨关节炎病症的风险中的人的此类病症，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含辅助依赖性腺病毒载体的基因组拷贝(GC)，所述辅助依赖性腺病毒载体包含编码人白细胞介素
‑
1受体拮抗剂(IL
‑
1Ra)蛋白的核酸序列、左反向末端重复和右反向末端重复、腺病毒包装信号和非病毒且非编码的填充核酸序列，其中人IL
‑
1Ra基因的表达由NF
‑
KB诱导型启动子调节，所述NF
‑
KB诱导型启动子位于编码所述人IL
‑
1Ra蛋白的核酸序列的阅读框的上游，其中包含所述启动子、编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号和所述非病毒非编码填充核酸序列的基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列与SEQ ID NO:7的核酸序列至少95％同源，并且其中基于腺病毒的生物递送和表达系统包含1.4x108至1.4x10
12
个GC的所述辅助依赖性腺病毒载体/毫升(GC/ml)。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中包含所述启动子、编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号和所述非病毒非编码填充核酸序列的基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列与SEQ ID NO:7的核酸序列至少99％同源。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中包含所述启动子、编码所述IL
‑
1Ra的核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号和所述非病毒非编码填充核酸序列的基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列包含SEQ ID NO:7的核酸序列。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列中的所述IL
‑
1Ra包含SEQ ID NO:4的核酸。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述根据SEQ ID NO:4的核酸表达与SEQ ID NO:6至少95％同源的氨基酸序列的人IL
‑
1Ra蛋白。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含：a)1.4x109至1.4x10
12
个GC/ml；b)1.4x109至1.4x10
11
个GC/ml；或c)1.4x109至1.4x10
10
个GC/ml。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含1.4x109至5.6x109个GC/ml。8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含1.4x10
10
至5.6x10
10
个GC/ml。9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含1.4x10
11
至5.6x10
11
个GC/ml。10.根据权利要求6
‑
9中任一项所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含至多5ml的剂量体积。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含7x109至2.8x10
10
个GC的总剂量。12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含7x10
10
至2.8x10
11
个GC的总剂量。13.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含7x10
11
至2.8x10
12
个GC的总剂量。14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制成用于腱内、肌内、关节内或肩峰下注射至所述人关...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：帕西拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：