包含钠通道阻滞剂的缓释热固性凝胶及其制备方法技术

本公开文本提供了包含福奈派德和三嵌段聚合物的热敏性水凝胶配制品的组合物，以及用于控制急性疼痛或与手术相关的疼痛的组合物的使用和制造方法。的使用和制造方法。的使用和制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含钠通道阻滞剂的缓释热固性凝胶及其制备方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年5月18日提交的美国临时申请号63/026,369；2020年1月7日提交的美国临时申请号62/958,212；2019年11月7日提交的美国临时申请号62/932,076；和2019年9月9日提交的美国临时申请号62/897,555的权益，将其内容通过引用以其整体特此并入。


[0002]本公开文本描述了涉及治疗或控制疼痛的组合物和方法，其中所述组合物包含配制在三嵌段共聚物中的福奈派德(funapide)。本公开文本还提供了制造如本文所述的组合物的方法。

技术介绍

[0003]估计每年在美国完成7千万例手术(Owings 1998)。超过80％的经历手术的患者出现急性术后疼痛，并且这些患者中有约75％报告其疼痛严重程度为中度、重度或极度(Chou 2016)。在超过50％的病例中，患者报告术后没有得到足够的疼痛缓解(Chou 2016)。控制不当的术后疼痛可能具有短期和长期影响，包括对生活质量、功能和功能恢复、术后并发症的风险和持续性术后疼痛的风险的负面影响。
[0004]在术后疼痛控制中，对于具有不实质损害运动功能的延长的区域镇痛作用的非阿片类感觉阻滞存在显著未满足的需求。骨科手术在成人中产生第二高比率的阿片类药物处方，许多患者在手术前后都使用阿片类药物(Smith 2018)，从而促进潜在成瘾的途径。提供延长的疼痛缓解而不实质损害运动功能的治疗可以减少对阿片类药物的需要，允许更早的步行和物理治疗，并且使患者能够在术后更快出院。
[0005]福奈派德是一种优先拮抗Nav1.7的小分子电压门控钠通道(Nav)抑制剂。Nav1.7参与基于由SCN9A基因突变引起的人表型的疼痛信号传导，其中功能丧失导致先天性对疼痛不敏感(CIP)，并且功能获得导致对疼痛超敏感(Yang 2004，Fertleman 2006，Goldberg 2007)。对Nav1.7的拮抗足以提供术后疼痛的镇痛而不实质损害运动功能。对于通过单次注射递送持久的疼痛缓解的药物组合物存在未满足的需求。本文公开了包含福奈派德的热敏性水凝胶配制品，其在靶向注射部位(外周神经)保持局部物理接近和高局部药物浓度持续至少3
‑
5天，并且可以提供至少3
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5天的术后疼痛缓解而不实质损害运动功能。

技术实现思路

[0006]本公开文本提供了一种配制在PLGA
‑
PEG
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PLGA三嵌段共聚物中的福奈派德的组合物，其中所述组合物包含：a)浓度为0.2％至2％w/w的福奈派德；b)浓度为5％至35％w/w的PLGA
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PEG
‑
PLGA三嵌段共聚物：(i)其中每个聚乳酸
‑
共
‑
乙醇酸(PLGA)聚合物嵌段具有400至2550Da的分子量(MW)，并且其中聚乙二醇(PEG)聚合物嵌段具有1000
‑
3000Da的MW；并且(ii)其中所述PLGA包含40％至100％乳酸和60％至0％乙醇酸；c)浓度为1％
‑
20％w/w的极
性有机溶剂；和d)浓度为1％至20％w/w的溶解度增强剂。
[0007]本公开文本提供了一种配制在PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物中的福奈派德的组合物，其中PLGA聚合物和PEG聚合物的分子量值使用凝胶渗透色谱(GPC)方法在数均分子量(Mn)基础上报告。
[0008]所述组合物可以包含PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物，其中每个PLGA聚合物嵌段的MW为1000
‑
2450Da。所述组合物可以包含PLGA
‑
PEG
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PLGA三嵌段共聚物，其中每个PLGA聚合物嵌段的MW为1400
‑
2450Da。
[0009]所述组合物可以包含PLGA
‑
PEG
‑
PLGA三嵌段共聚物，其中PEG聚合物嵌段的MW为1000
‑
1600Da。所述组合物可以包含PLGA
‑
PEG
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PLGA三嵌段共聚物，其中PEG聚合物嵌段的MW为1400
‑
1600Da。
[0010]所述组合物可以包含浓度为0.2％至1.8％w/w的福奈派德。所述组合物可以包含浓度为0.2％至1.5％w/w的福奈派德。所述组合物可以包含浓度为0.2％至1％w/w的福奈派德。所述组合物可以包含浓度为1％至2％w/w的福奈派德。所述组合物可以包含浓度为1％至1.5％w/w的福奈派德。所述组合物可以包含浓度为1.5％至2％w/w的福奈派德。所述组合物可以包含浓度为0.65％w/w的福奈派德。所述组合物可以包含浓度为1.3％w/w的福奈派德。
[0011]所述组合物可以包含浓度为1％至5％w/w的极性有机溶剂。所述组合物可以包含浓度为5％至10％w/w的极性有机溶剂。所述组合物可以包含浓度为10％至20％w/w的极性有机溶剂。所述组合物可以包含浓度为1.5％
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20％w/w的极性有机溶剂。所述组合物可以包含浓度为1％至10.5％w/w的极性有机溶剂。所述组合物可以包含浓度为1.5％至2％w/w的极性有机溶剂。所述组合物可以包含浓度为1.5％w/w的极性有机溶剂。所述组合物可以包含浓度为1.7％w/w的极性有机溶剂。所述极性有机溶剂可以是二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)和N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(NMP)或其任何组合中的任一种。所述极性有机溶剂可以是DMA。
[0012]所述组合物可以包含浓度为5％
‑
20％w/w的溶解度增强剂。所述组合物可以包含浓度为10％
‑
11％w/w的溶解度增强剂。所述溶解度增强剂可以是丙二醇(PG)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯60氢化蓖麻油(Cremophor RH 60)、乙醇、甘油、PEG 300、PEG 400、聚山梨醇酯、维生素E
‑
TPGS、PLGA
‑
PEG二嵌段共聚物、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甘油缩甲醛和Solutol HS或其任何组合中的任一种。优选的溶解度增强剂包括聚山梨醇酯、PLGA
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PEG二嵌段共聚物、聚氧乙烯蓖麻油、PEG 300、PEG 400和Solutol HS。在一个优选的方面，所述溶解度增强剂可以是PEG 400。
[0013]所述组合物可以包含具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种配制在PLGA
‑
PEG
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PLGA三嵌段共聚物中的福奈派德的组合物，其中所述组合物包含：a)浓度为0.2％至2％w/w的福奈派德；b)浓度为5％至35％w/w的PLGA
‑
PEG
‑
PLGA三嵌段共聚物：(i)其中每个聚乳酸
‑
共
‑
乙醇酸(PLGA)聚合物嵌段具有400至2550Da的分子量(MW)，并且其中聚乙二醇(PEG)聚合物嵌段具有1000
‑
3000Da的MW；并且(ii)其中所述PLGA包含40％至100％乳酸(LA)和60％至0％乙醇酸(GA)；c)浓度为1％至20％w/w的极性有机溶剂；和d)浓度为1％至20％w/w的溶解度增强剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中每个PLGA聚合物嵌段具有1000
‑
2450Da的MW。3.根据权利要求1所述的组合物，其中每个PLGA聚合物嵌段具有1400
‑
2450Da的MW。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的组合物，其中所述PEG聚合物嵌段具有1000
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1600Da的MW。5.根据权利要求1
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3中任一项所述的组合物，其中所述PEG聚合物嵌段具有1400
‑
1600Da的MW。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的组合物，其中所述福奈派德浓度为0.2％至1.8％w/w。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的组合物，其中所述福奈派德浓度为0.65％w/w。8.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的组合物，其中所述福奈派德浓度为1.3％w/w。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的组合物，其中所述极性有机溶剂浓度为1.5％至20％w/w。10.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的组合物，其中所述极性有机溶剂浓度为1％至10.5％w/w。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的组合物，其中所述极性有机溶剂是二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃聚乙二醇醚、N
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甲基
‑2‑
吡咯烷酮(NMP)或其任何组合。12.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的组合物，其中所述极性有机溶剂是DMA。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的组合物，其中所述溶解度增强剂浓度为5％至20％w/w。14.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的组合物，其中所述溶解度增强剂浓度为10％至11％w/w。15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述溶解度增强剂是丙二醇(PG)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、乙醇、甘油、PEG 300、PEG 400、聚山梨醇酯、维生素E
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TPGS、PLGA
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PEG二嵌段共聚物、羟丙基
‑
β
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环糊精、磺丁基醚
‑
β
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环糊精、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甘油缩甲醛、Solutol HS或其任何组合。16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述溶解度增强剂是PEG 400。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的组合物，其中所述PLGA包含40％乳酸(LA)和60％乙醇酸(GA)(LA:GA比率为40:60)。18.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的组合物，其中所述PLGA包含50％乳酸(LA)和
50％乙醇酸(GA)(LA:GA比率为50:50)。19.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的组合物，其中所述PLGA包含100％乳酸(LA)和0％乙醇酸(GA)(LA:GA比率为100:0)。20.根据权利要求1
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19中任一项所述的组合物，其中所述PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物浓度为8％至25％w/w。21.根据权利要求1
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19中任一项所述的组合物，其中所述PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物浓度为19％至20％w/w。22.根据权利要求1
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21中任一项所述的组合物，其中总三嵌段聚合物体系的总分子量为2500
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7000Da。23.根据权利要求1
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21中任一项所述的组合物，其中总三嵌段聚合物体系的总分子量为4000
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7000Da。24.根据权利要求1
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22中任一项所述的组合物，其中所述PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物是1000Da
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1000 Da
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1000 Da的PLGA
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PEG
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PLGA。25.根据权利要求1
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23中任一项所述的组合物，其中所述PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物是1500Da
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1500 Da
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1500 Da的PLGA
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PEG
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PLGA。26.根据权利要求1
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23中任一项所述的组合物，其中所述PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物是2450Da
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1500 Da
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2450 Da的PLGA
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PEG
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PLGA。27.根据权利要求1所述的组合物，其中所述配制品包含：a)浓度为1.3％w/w的福奈派德；b)浓度为19％至19.5％w/w的PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物：(i)其中每个PLGA聚合物嵌段具有1500
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2250Da的MW，并且其中PEG聚合物嵌段具有1500Da的MW；并且(ii)其中所述PLGA包含50％乳酸(LA)和50％乙醇酸(GA)(LA:GA比率为50:50)；c)浓度为1.7％w/w的DMA；和d)浓度为10.5％w/w的PEG 400。28.根据权利要求1所述的组合物，其中所述配制品包含：a)浓度为0.65％w/w的福奈派德；b)浓度为19％至19.5％w/w的PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物：(i)其中每个PLGA聚合物嵌段具有1500...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：帕西拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：