【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及布比卡因的多囊脂质体(mvl)制剂，其用途及其制造方法。
技术介绍
1、布比卡因是一种多功能药物，已被证明在多种施用途径中对疼痛管理有效。它可用于术前、术中和术后护理。布比卡因包封多囊脂质体()在美国和欧洲已被批准用作术后局部镇痛和斜角肌间臂丛神经阻滞以产生术后区域性镇痛，从而在各种手术过程中提供显著的持久疼痛管理。特别地，在市场上取得了巨大的成功，这部分是由于它能够在手术时局部施用布比卡因多囊脂质体(mvl)，并且相对于其他非脂质体布比卡因制剂延长了镇痛效果。布比卡因mvl的这种持续释放特性允许患者在不使用或减少使用阿片类药物的情况下控制术后疼痛。是一种包含13.3mg/ml布比卡因的布比卡因多囊脂质体溶液，可用于术后疼痛管理约2至3天。对于某些术后疼痛管理和慢性疼痛管理，需要具有延长的释放时间的更高剂量的布比卡因多囊脂质体制剂。
技术实现思路
1、本公开的一些方面涉及一种布比卡因包封多囊脂质体(mvl)的组合物，所述组合物包含：
2、存在于所述mvl中通过脂质膜隔开的多个内部水性腔室内的布比卡因，其中所述脂质膜包含至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质；以及
3、所述布比卡因包封mvl悬浮在其中的水性介质；
4、其中所述组合物中的布比卡因浓度为约18mg/ml至约40mg/ml。
5、在本文所述的组合物的一些实施方式中，所述组合物中的布比卡因浓度为约18mg/ml、约19mg/ml、20mg/ml、约22mg/ml、约24
6、在本文所述的组合物的一些实施方式中，所述多个内部水性腔室包含选自有机酸、有机碱、无机酸和无机碱及其组合的一种或多种ph调节剂。在一些实施方式中，所述多个内部水性腔室包含一种或多种无机酸或有机酸或其组合。在一些实施方式中，所述多个内部水性腔室包含磷酸或葡糖醛酸或其组合。在一些实施方式中，所述内部水性腔室中的酸与布比卡因摩尔比为约0.8:1至约1.2:1或约1:1。在一些实施方式中，所述mvl的多个内部水性腔室的ph为约3.0至约6.6。在一些实施方式中，所述mvl的多个内部水性腔室的ph为约3.5至约6.6。
7、在本文所述的组合物的一些实施方式中，所述水性介质的重量渗克分子浓度(osmolality)为约280mosm/kg至约500mosm/kg。在一些实施方式中，所述水性介质的重量渗克分子浓度为约280mosm/kg至约360mosm/kg或约330mosm/kg。在一些实施方式中，所述组合物中布比卡因包封多囊脂质体的堆积颗粒体积百分比(％ppv)为约35％至80％、约40％至60％、或约45％至55％。
8、在本文所述的组合物的一些实施方式中，所述水性介质包含至少一种缓冲剂。在一些这样的实施方式中，所述缓冲剂包含磷酸钠。在其他实施方式中，所述组合物中的磷酸钠浓度为约1mm至约50mm、约2mm至约40mm、或约5mm至约20mm。在一个实施方式中，所述组合物中的磷酸钠浓度为约10mm。在一些实施方式中，所述水性介质的ph为约6.0至约7.5、约6.5至约7.5、或约7.0。
9、在本文所述的组合物的一些实施方式中，所述组合物中的多囊脂质体的d90为约30μm至约90μm。在一些其他实施方式中，所述组合物中的多囊脂质体的d90为约30μm至约80μm、约35μm至约75μm、或约40μm至约70μm。
10、在本文所述的组合物的一些实施方式中，所述组合物在5℃储存六个月后，所述组合物中的未包封布比卡因按重量计增加少于约20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。
11、在本文所述的组合物的任一实施方式中，布比卡因是盐形式。在一些实施方式中，布比卡因是布比卡因磷酸盐的形式。
12、本公开的一些其他方面涉及一种在有需要的受试者中治疗或改善疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用布比卡因mvl的组合物。
13、在本文所述的方法的一些实施方式中，所述施用选自浸润、皮下注射、组织注射、肌肉内注射、脊椎注射、眼内注射、硬膜外注射、蛛网膜下注射、骶髂关节注射、鞘内注射、尾侧注射、耳内注射(intraotic injection)和神经周注射及其组合。在一些实施方式中，所述施用是通过局部浸润至手术部位。在一些实施方式中，所述施用是通过神经阻滞。例如，所述施用是通过斜角肌间臂丛神经阻滞、股神经阻滞、坐骨神经阻滞、或神经节阻滞。在一些实施方式中，所述方法用于治疗术后疼痛。例如，与剖宫产手术、拇囊炎切除术、全膝关节置换术或口腔颌面手术相关的疼痛。在一些实施方式中，所述疼痛是慢性疼痛。在一些实施方式中，所述慢性疼痛包括肌筋膜疼痛综合征、复杂区域疼痛综合征或神经根性背痛。在一些实施方式中，布比卡因的tmax为约6小时至约96小时或约6小时至约72小时。在一些实施方式中，布比卡因的auc(0-24小时)百分比为约4％至约25％、约6％至约20％、或约8％至约15％。在一些实施方式中，从施用后96小时至约240小时或192小时至约216小时的总auc百分比高于90％。在一些实施方式中，布比卡因的cmax为约40ng/ml至约100ng/ml。在一些实施方式中，所述施用提供布比卡因的持续释放达约5天至15天或8天至14天。在一些实施方式中，所述施用提供布比卡因的持续释放达约7天、8天、9天、10天、11天或12天。
14、本公开的一些方面涉及一种布比卡因包封多囊脂质体(mvl)的制备方法，所述方法包括：
15、将第一水溶液与包含至少一种有机溶剂、至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质的脂质溶液混合，形成第一油包水乳液，其中所述第一水溶液和所述脂质溶液中的至少一者包含布比卡因；
16、将所述第一油包水乳液与第二水溶液合并，形成第二乳液；以及
【技术保护点】
1.一种布比卡因包封多囊脂质体(MVL)的组合物，所述组合物包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的布比卡因浓度为约18mg/mL至约22mg/mL或约20mg/mL。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计少于约5％、4％、3％、2％或1％的未包封布比卡因。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述多囊脂质体还包含胆固醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述两亲性脂质包含磷脂酰胆碱或其盐、磷脂酰甘油或其盐、或其组合。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述磷脂酰甘油是DPPG或其盐。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述磷脂酰胆碱选自DEPC、DSPC、DMPC、DOPC及其盐和组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述中性脂质包含甘油三酯、丙二醇酯、乙二醇酯或角鲨烯或其组合。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述中性脂质包含甘油三酯。
10.根据权利要求8或9所述的组合物
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述脂质膜包含DPPG、DEPC、胆固醇和三辛酸甘油酯以及任选的三油酸甘油酯。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述多个内部水性腔室包含选自有机酸、有机碱、无机酸和无机碱及其组合的一种或多种pH调节剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述多个内部水性腔室包含一种或多种无机酸或有机酸或其组合。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述一种或多种无机酸包含磷酸或葡糖醛酸或其组合。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述MVL的所述多个内部水性腔室的pH为约3.0至约6.6。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述MVL的所述多个内部水性腔室的pH为约3.5至约6.6。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述水性介质的重量渗克分子浓度为约280mOsm/kg至约500mOsm/kg。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述水性介质的重量渗克分子浓度为约280mOsm/kg至约360mOsm/kg。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述布比卡因包封多囊脂质体的堆积颗粒体积百分比(％PPV)为约35％至80％、约40％至约60％、或约45％至约55％。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述水性介质包含至少一种缓冲剂。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述缓冲剂包含磷酸钠。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物中磷酸钠的浓度为约1mM至约50mM、约2mM至约40mM、或约5mM至约20mM。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物中磷酸钠的浓度为约10mM。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述水性介质的pH为约6.0至约7.5、约6.5至约7.5、或约7.0。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述多囊脂质体的D90为约30μm至约90μm。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物中所述多囊脂质体的D90为约30μm至约80μm或约35μm至约70μm。
27.根据权利要求3至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃储存六个月后，所述组合物中的未包封布比卡因按重量计增加少于约20％、15％、10％、5％或2％。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的组合物，其中所述布比卡因是盐形式。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中布比卡因是布比卡因磷酸盐的形式。
30.一种在有需要的受试者中治疗或改善疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至29中任一项所述的组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述施用选自浸润、皮下注射、组织注射、肌肉内注射、脊椎注射、眼内注射、硬膜外注射、蛛网膜下注射、骶髂关节注射、鞘内注射、尾侧注射、耳内注射和神经周注射及其组合。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述施用是通过局部浸润至手术部位。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述施用是通过神经阻滞。
34.根据权利要求3...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种布比卡因包封多囊脂质体(mvl)的组合物，所述组合物包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的布比卡因浓度为约18mg/ml至约22mg/ml或约20mg/ml。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计少于约5％、4％、3％、2％或1％的未包封布比卡因。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述多囊脂质体还包含胆固醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述两亲性脂质包含磷脂酰胆碱或其盐、磷脂酰甘油或其盐、或其组合。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述磷脂酰甘油是dppg或其盐。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述磷脂酰胆碱选自depc、dspc、dmpc、dopc及其盐和组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述中性脂质包含甘油三酯、丙二醇酯、乙二醇酯或角鲨烯或其组合。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述中性脂质包含甘油三酯。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述甘油三酯包含三油酸甘油酯或三辛酸甘油酯或其组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述脂质膜包含dppg、depc、胆固醇和三辛酸甘油酯以及任选的三油酸甘油酯。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述多个内部水性腔室包含选自有机酸、有机碱、无机酸和无机碱及其组合的一种或多种ph调节剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述多个内部水性腔室包含一种或多种无机酸或有机酸或其组合。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述一种或多种无机酸包含磷酸或葡糖醛酸或其组合。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述mvl的所述多个内部水性腔室的ph为约3.0至约6.6。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述mvl的所述多个内部水性腔室的ph为约3.5至约6.6。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述水性介质的重量渗克分子浓度为约280mosm/kg至约500mosm/kg。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述水性介质的重量渗克分子浓度为约280mosm/kg至约360mosm/kg。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述布比卡因包封多囊脂质体的堆积颗粒体积百分比(％ppv)为约35％至80％、约40％至约60％、或约45％至约55％。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述水性介质包含至少一种缓冲剂。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述缓冲剂包含磷酸钠。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物中磷酸钠的浓度为约1mm至约50mm、约2mm至约40mm、或约5mm至约20mm。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物中磷酸钠的浓度为约10mm。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述水性介质的ph为约6.0至约7.5、约6.5至约7.5、或约7.0。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述多囊脂质体的d90为约30μm至约90μm。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物中所述多囊脂质体的d90为约30μm至约80μm或约35μm至约70μm。
27.根据权利要求3至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃储存六个月后，所述组合物中的未包封布比卡因按重量计增加少于约20％、15％、10％、5％或2％。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的组合物，其中所述布比卡因是盐形式。
2...
【专利技术属性】
技术研发人员：路易·D·加西亚，索罗斯·M·阿德卡尼，佩奇·N·戴维斯，斯蒂芬妮·M·库尔兹，达蒙·A·莱昂，凯瑟琳·D·A·洛斯，小约翰·J·格里斯比，伊兰·乐维伊，阿丽莎·R·西蒙尼安，
申请(专利权)人：帕西拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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