包含麻醉药的缓释热固性凝胶及其制备方法技术

本公开文本提供了包含麻醉药和三嵌段共聚物组分的热敏性水凝胶配制品的组合物，以及用于控制急性疼痛或与手术相关的疼痛的组合物的使用和制造方法

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含麻醉药的缓释热固性凝胶及其制备方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求
2021
年3月
10
日提交的美国临时申请号
63/159,229
的权益，将所述临时申请的内容通过引用以其整体特此并入
。


[0002]本公开文本描述了涉及治疗或控制疼痛的组合物和方法，其中所述组合物包含配制在一种或多种三嵌段共聚物中的氨基酰胺类麻醉药
。
本公开文本还提供了制造如本文所述的组合物的方法
。

技术介绍

[0003]估计每年在美国完成7千万例手术
(Owings 1998)。
超过
80
％的经历手术的患者出现急性术后疼痛，并且这些患者中有约
75
％报告其疼痛严重程度为中度
、
重度或极度
(Chou 2016)。
在超过
50
％的病例中，患者报告术后没有得到足够的疼痛缓解
(Chou2016)。
控制不当的术后疼痛可能具有短期和长期影响，包括对生活质量
、
功能和功能恢复
、
术后并发症的风险和持续性术后疼痛的风险的负面影响
。
[0004]在术后疼痛控制中，对于具有不实质损害运动功能的延长的区域镇痛作用的非阿片类感觉阻滞存在显著未满足的需求
。
骨科手术在成人中产生第二高比率的阿片类药物处方，许多患者在手术前后都使用阿片类药物
(Smith 2018)
，从而促进潜在成瘾的途径
。
提供延长的疼痛缓解而不实质损害运动功能的治疗可以减少对阿片类药物的需要，允许更早的步行和物理治疗，并且使患者能够在术后更快出院
。
[0005]布比卡因
、
利多卡因和罗哌卡因是在手术中用于术后疼痛控制的几种常见的麻醉剂
。
对于通过单次注射递送包括上文提及的麻醉剂在内的药物以持久地缓解疼痛的药物组合物存在未满足的需求
。
本文公开了被研发用于递送像布比卡因
、
利多卡因和罗哌卡因的活性药物成分
(API)
以用于术后疼痛控制目的的以基于热敏性水凝胶的配制品为基础的组合物
。
本专利技术通过使用麻醉剂布比卡因
、
利多卡因和罗哌卡因作为活性药物成分
(API)
进行例示
。
然而，本文公开的组合物适合于包封递送本领域已知的其他亲脂性麻醉性和非麻醉性
API。
本文公开的组合物基于由包含一种或多种
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物的三嵌段共聚物组分构成的水凝胶配制品，其中任何两种
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物的总
MW
是不同的
。
当溶解在水性介质中时，所使用的本文公开的配制品的三嵌段共聚物组分形成胶束，其允许聚合物在环境温度或冷藏温度下存在于溶液相中，但是在体温下形成软凝胶
。

技术实现思路

[0006]本公开文本提供了一种配制在三嵌段共聚物组分中的氨基酰胺类麻醉药的组合物，其中所述组合物包含：
a)
浓度为
0.2
％至2％
w/v
的所述麻醉药；
b)
浓度为5％至
35
％
w/v
的含有一种或多种
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物的所述三嵌段共聚物组分：
(i)
其中每个聚乳酸
‑
共
‑
乙醇酸
(PLGA)
聚合物嵌段具有
400
至
2550Da
的分子量
(MW)
，
(ii)
其中所述聚乙二
醇
(PEG)
聚合物嵌段具有
1000
‑
3000Da
的
MW
，
(iii)
其中所述
PLGA
包含
40
％至
100
％乳酸
(LA)
和
60
％至0％乙醇酸
(GA)
；
c)
浓度为0％至
20
％
v/v
的极性有机溶剂；以及
d)
浓度为0％至
20
％
v/v
的溶解度增强剂，并且其中任何两种
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物的总
MW
是不同的
。
[0007]在本文提供的组合物的一些实施方案中，所述配制品包含：
a)
浓度为1％
w/v
的利多卡因；
b)
浓度为
20
％
w/v
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分：
(i)
其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分包含一种
1400Da
‑
1500Da
‑
1400Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，并且
(ii)
其中所述
PLGA
包含
50
％乳酸
(LA)
和
50
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
50:50)
；
c)
浓度为2％
v/v
的
DMA
；以及
d)
浓度为
15
％
v/v
的
PEG 400。
[0008]在本文提供的组合物的一些实施方案中，所述配制品包含：
a)
浓度为1％
w/v
的利多卡因；
b)
浓度为
17
％
w/v
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分：
(i)
其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分包含一种
1700Da
‑
1500Da
‑
1700Da
的
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种配制在三嵌段共聚物组分中的氨基酰胺类麻醉药的组合物，其中所述组合物包含：
a)
浓度为
0.2
％至2％
w/v
的所述麻醉药；
b)
浓度为5％至
35
％
w/v
的含有一种或多种
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物的所述三嵌段共聚物组分：
(i)
其中每个聚乳酸
‑
共
‑
乙醇酸
(PLGA)
聚合物嵌段具有
400
至
2550Da
的分子量
(MW)
，
(ii)
其中所述聚乙二醇
(PEG)
聚合物嵌段具有
1000
‑
3000Da
的
MW
，
(iii)
其中所述
PLGA
包含
40
％至
100
％乳酸
(LA)
和
60
％至0％乙醇酸
(GA)
；
c)
浓度为0％至
20
％
v/v
的极性有机溶剂；以及
d)
浓度为0％至
20
％
v/v
的溶解度增强剂，并且其中任何两种
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物的总
MW
是不同的
。2.
根据权利要求1所述的组合物，其中每个
PLGA
聚合物嵌段具有
1000Da
至
1500Da
的
MW。3.
根据权利要求1所述的组合物，其中每个
PLGA
聚合物嵌段具有
1500
‑
2000Da
的
MW。4.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述
PLGA
包含以下中的任一种：
a)50
％乳酸
(LA)
和
50
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
50:50)
；
b)75
％乳酸
(LA)
和
25
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
75:25)
；
c)100
％乳酸
(LA)
和0％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
100:0)。5.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述三嵌段共聚物组分包含第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物和第二
PLA
‑
PEG
‑
PLA
三嵌段共聚物，其中所述第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物和所述第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物包含以下中的任一种：
a)
分别地具有
50
％乳酸
(LA)
和
50
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
50:50)
的
PLGA
，以及具有
75
％乳酸
(LA)
和
25
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
75:25)
的
PLGA
；
b)
分别地具有
50
％乳酸
(LA)
和
50
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
50:50)
的
PLGA
，以及具有
100
％乳酸
(LA)
和0％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
100:0)
的
PLGA
；以及
c)
分别地具有
75
％乳酸
(LA)
和
25
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
75:25)
的
PLGA
，以及具有
100
％乳酸
(LA)
和0％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
100:0)
的
PLGA。6.
根据权利要求5所述的组合物，其中所述三嵌段共聚物组分包含以下中的任一种：
a)
具有
MW
为
1200
‑
1500Da
的
PLGA
聚合物嵌段和
MW
为
1500
‑
2000Da
的
PEG
聚合物嵌段的第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，以及具有
MW
为
1000
‑
1200Da
的
PLGA
聚合物嵌段和
MW
为
1000
‑
1500Da
的
PEG
聚合物嵌段的第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物；
b)
具有
MW
为
1200
‑
1500Da
的
PLGA
聚合物嵌段和
MW
为
1500
‑
2000Da
的
PEG
聚合物嵌段的第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，以及具有
MW
为
1500
‑
2000Da
的
PLGA
聚合物嵌段和
MW
为
1000
‑
1500Da
的
PEG
聚合物嵌段的第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物；以及
c)
具有
MW
为
1000
‑
1200Da
的
PLGA
聚合物嵌段和
MW
为
1000
‑
1500Da
的
PEG
聚合物嵌段的第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，以及具有
MW
为
1500
‑
2000Da
的
PLGA
聚合物嵌段和
MW
为
1000
‑
1500Da
的
PEG
聚合物嵌段的第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物
。7.
根据权利要求6所述的组合物，其中所述三嵌段共聚物组分包含以下中的任一种：
a)
具有
1400Da
‑
1500 Da
‑
1400 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
的第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，以及具有
1100Da
‑
1000 Da
‑
1100 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
的第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚
物；
b)
具有
1400Da
‑
1500 Da
‑
1400 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
的第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，以及具有
1700Da
‑
1500 Da
‑
1700 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
的第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物；以及
c)
具有
1100Da
‑
1000 Da
‑
1100 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
的第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，以及具有
1700Da
‑
1500 Da
‑
1700 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
的第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物
。8.
根据权利要求7所述的组合物，其中所述三嵌段共聚物组分包含浓度为所述三嵌段共聚物组分的
50
％
‑
80
％的所述第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物和浓度为所述三嵌段共聚物组分的
20
％
‑
50
％的所述第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物
。9.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述三嵌段共聚物组分包含一种
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物包含以下中的任一种：
a)50
％乳酸
(LA)
和
50
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
50:50)
；
b)75
％乳酸
(LA)
和
25
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
75:25)
；以及
c)100
％乳酸
(LA)
和0％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
100:0)。10.
根据权利要求9所述的组合物，其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物具有以下中的任一种：
a)MW
为
1200
‑
1500Da
的
PLGA
聚合物嵌段和
MW
为
1500
‑
2000Da
的
PEG
聚合物嵌段；
b)MW
为
1000
‑
1200Da
的
PLGA
聚合物嵌段和
MW
为
1000
‑
1500Da
的
PEG
聚合物嵌段；以及
c)MW
为
1500
‑
2000Da
的
PLA
聚合物嵌段和
MW
为
1000
‑
1500Da
的
PEG
聚合物嵌段
。11.
根据权利要求
10
所述的组合物，其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物是以下中的任一种：
a)1400Da
‑
1500 Da
‑
1400 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
；
b)1100Da
‑
1000 Da
‑
1100 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
；以及
c)1700Da
‑
1500 Da
‑
1700 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA。12.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述氨基酰胺类麻醉药能够是布比卡因
、
利多卡因和罗哌卡因中的任一种
。13.
根据权利要求
12
所述的组合物，其中所述麻醉药是以下中的任一种：
a)
浓度为
0.2
％至1％
w/v
的利多卡因；
b)
浓度为
0.3
％至1％
w/v
的布比卡因；以及
c)
浓度为
0.3
％至
0.4
％
w/v
的罗哌卡因
。14.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述极性有机溶剂的浓度为1％至
20
％
v/v。15.
根据权利要求
14
所述的组合物，其中所述极性有机溶剂是二甲基乙酰胺
(DMA)、
二甲基亚砜
(DMSO)、
四氢呋喃聚乙二醇醚
、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮
(NMP)
或其任何组合
。16.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶解度增强剂的浓度为5％至
20
％
v/v。17.
根据权利要求
16
所述的组合物，其中所述溶解度增强剂是丙二醇
(PG)、
聚氧乙烯蓖麻油
、
聚氧乙烯
60
氢化蓖麻油
、
乙醇
、
甘油
、PEG 300、PEG 400、
聚山梨醇酯
、
维生素
E
‑
TPGS、PLGA
‑
PEG
二嵌段共聚物
、
羟丙基
‑
β
‑
环糊精
、
磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精
、
泊洛沙姆
188、
泊洛沙姆
407、
聚乙烯吡咯烷酮
(PVP)、
甘油缩甲醛
、Solutol HS
或其任何组合
。
18.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分的浓度为
10
％至
30
％
w/v。19.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述三嵌段共聚物组分的所述一种或多种三嵌段共聚物中的任一种的总分子量为
2000
‑
7000Da。20.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述配制品包含：
a)
浓度为1％
w/v
的利多卡因；
b)
浓度为
20
％
w/v
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分：
(i)
其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分包含一种
1400Da
‑
1500 Da
‑
1400Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，并且
(ii)
其中所述
PLGA
包含
50
％乳酸
(LA)
和
50
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
50:50)
；
c)
浓度为2％
v/v
的
DMA
；以及
d)
浓度为
15
％
v/v
的
PEG 400。21.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述配制品包含：
a)
浓度为1％
w/v
的利多卡因；
b)
浓度为
17
％
w/v
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分：
(i)
其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分包含一种
1700Da
‑
1500 Da
‑
1700Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，并且
(ii)
其中所述
PLGA
包含
100
％乳酸
(LA)
和0％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
100:0)
；
c)
浓度为2％
v/v
的
DMA
；以及
d)
浓度为
15
％
v/v
的
PEG 400。22.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述配制品包含：
a)
浓度为1％
w/v
的利多卡因；
b)
浓度为
23.5
％
w/v
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分：
(i)
其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分包含一种
1700Da
‑
1500 Da
‑
1700Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物，并且
(ii)
其中所述
PLGA
包含
100
％乳酸
(LA)
和0％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
100:0)
；
c)
浓度为1％
v/v
的
DMA
；以及
d)
浓度为5％
v/v
的
PEG 400。23.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述配制品包含：
a)
浓度为1％
w/v
的利多卡因；
b)
浓度为
26
％
w/v
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分：
(i)
其中所述
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物组分包含第一和第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物；
(ii)
其中所述第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物是
1400Da
‑
1500 Da
‑
1400 Da
的三嵌段共聚物，并且所述第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物是
1100Da
‑
1000 Da
‑
1100 Da
的
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
；
(iii)
其中所述第一
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物包含
50
％乳酸
(LA)
和
50
％乙醇酸
(GA)(LA:GA
比率为
50:50)
；
(iv)
其中所述第二
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
三嵌段共聚物包含
75
％乳酸
(LA)
和
25
％乙醇酸
(GA)
(LA:GA
比率为
75:25)
；并且
(v)
其中所述三嵌段共聚物组分包含浓度为所述三嵌段共聚物组分的
54
％的所述第一
PLGA
‑
PEG

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：帕西拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：