凝血酸的多囊脂质体制剂制造技术

本申请的一些实施方案涉及包含凝血酸(TXA)的多囊脂质体制剂，目的是使未封装的凝血酸的副作用最小化，同时维持或改善功效并延长作用的持续时间。还提供制备和施用封装凝血酸的多囊脂质体制剂的方法及其作为药物的用途。

Polycystic liposome preparation of coagulant acid

Some embodiments of this application involve polycystic liposome preparations containing coagulation acid (TXA). The aim is to minimize the side effects of unencapsulated acid, while maintaining or improving efficacy and prolonging the duration of action. Also, a method for preparing and applying a polycystic liposome preparation for encapsulating clotting acid and its use as a drug are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】凝血酸的多囊脂质体制剂背景领域本申请涉及凝血酸(TXA)的多囊脂质体(MVL)制剂，其使TXA的副作用最小化，同时维持或改善功效并延长TXA的治疗效果。具体地，本申请的实施方案涉及包含封装TXA的多囊脂质体的组合物，制备它们的方法和施用它们的方法。还提供制备含有TXA的多囊脂质体的方法及其作为药物的用途。凝血酸(TXA)为氨基酸赖氨酸的合成类似物，其用于治疗或预防创伤后、手术期间或月经期间的过度失血。TXA为这样的抗纤维蛋白溶解剂，其通过可逆阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点发挥其凝血作用。相对于安慰剂，静脉内施用的凝血酸在使用心肺转流术进行心脏手术的患者中引起手术后失血29-54％的降低，其中在一些研究中，输血需求在统计学上显著降低。60个试验的元分析(meta-analysis)显示，与ε-氨基己酸和去氨加压素不同，TXA和抑肽酶显著降低使用CPB进行心脏手术之后需要同种异体输血的患者数目。TXA还显著降低患有血友病的患者中进行口腔外科手术之后的平均失血量。在经受原位肝移植或经尿道前列腺手术的患者中使用该药物也获得失血量的减少。也已经报道了在患有遗传性血管神经性水肿的患者中使用TXA的临床益处。参见，例如Dunn和Goa,Drugs,第57卷,第6期，第1005-32页(1999)。然而，TXA的口服施用通常导致胃肠不适，并且静脉内施用可引起头晕和低血压。这些副作用主要是由于当以足以提供必需的凝血作用的弹丸施用剂量(bolusdose)施用时，TXA血浆水平的迅速增加。然而，持续的静脉内施用并不总是可行的，特别是对于创伤患者而言。此外，TXA血浆水平的迅速增加之后，由于分泌和代谢，TXA浓度迅速降低。这种迅速降低很快达到TXA以亚治疗量存在的水平。因此，需要稳定的持续释放的TXA制剂，其用于局部和皮下应用。此外，需要包含持续释放和即时释放的TXA的稳定制剂，其用于局部和多种肠胃外应用，如皮下注射、伤口浸润或伤口滴注。附图简述图1A示出了如实施例1的动物研究中所述，历经96小时，含TXA的盐溶液、TXA-MVL和Depo-TXA中游离TXA的血浆水平的降低。图1B示出了如实施例1的动物研究中所述，施用后长至96小时，含TXA的盐溶液、TXA-MVL和Depo-TXA的游离TXA的总曲线下面积(AUC)的百分数。图2-4、5A-5B、6A-6B、7A-7B和8A-8B指如实施例3中所述获自动物研究的药代动力学数据。图2示出了在治疗第1天，注射后历经72小时，TXA的平均血浆浓度。向组2施用120mg/kgTXA，向组3施用40mg/kgDepo-TXA，以及向组4施用120mg/kgDepo-TXA。图3示出了在治疗第10天，施用之后历经72小时，TXA的平均血浆浓度。向组2施用120mg/kgTXA，向组3施用40mg/kgDepo-TXA，以及向组4施用120mg/kgDepo-TXA。图4示出了组2、3和4在治疗第1天，施用之后历经12小时，血浆中TXA的浓度。图5A示出了组2、3和4在治疗第1天，施用之后直至72小时，TXA的总曲线下面积(AUC)的百分数。图5B示出了组2、3和4在治疗第10天，施用之后直至72小时，TXA的总曲线下面积(AUC)的百分数。图6A示出了组2、3和4在治疗第1天，施用之后历经72小时递送的TXA的总量。图6B示出了组2、3和4在治疗第10天，施用之后历经72小时递送的TXA的总量。图7A示出了组2、3和4在第1天，施用之后历经72小时，TXA血浆水平的降低。图7B示出了组2、3和4在第10天，施用之后历经72小时，TXA血浆水平的降低。图8A示出了组2和4在施用之后历经72小时，血浆中总TXA剂量的百分数。图8B示出了组2、3和4在施用之后历经72小时，血浆中TXA剂量的百分数。概述本申请的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：封装凝血酸的多囊脂质体和未封装的凝血酸，所述多囊脂质体包含凝血酸、含有至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质的脂质组分以及一种或多种pH调节剂。在一些实施方案中，药物组合物中总凝血酸的浓度为约1mg/mL至约80mg/mL，且未封装的凝血酸为药物组合物中凝血酸总量的约1％至约80％。本申请的一些实施方案涉及治疗、改善或预防失血的方法，其包括施用这样的药物组合物，所述药物组合物包含封装凝血酸的多囊脂质体和未封装的凝血酸，所述多囊脂质体包含凝血酸、含有至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质的脂质组分以及一种或多种pH调节剂。本申请的一些其它实施方案涉及制备包含凝血酸的多囊脂质体的方法，所述方法包括：制备包含凝血酸和至少一种pH调节剂的第一水性组分；制备包含至少一种有机溶剂、至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质的脂质组分；将所述第一水性组分与所述脂质组分混合以形成油包水乳状液，其中至少一种组分包含凝血酸；使所述油包水乳状液与第二水性组分接触以形成含有溶剂的球体；以及从所述含有溶剂的球体中去除有机溶剂以形成多囊脂质体。在一些实施方案中，所述方法还包括下述额外步骤：使多囊脂质体悬浮在包含游离凝血酸的溶液中，以形成包含封装和未封装的凝血酸两者的药物组合物。本申请的一些其它实施方案涉及包含通过本文所述的方法制备的含有凝血酸的多囊脂质体的药物组合物。一些实施方案提供包含封装凝血酸的多囊脂质体和未封装的凝血酸的药物组合物，所述多囊脂质体包含：凝血酸，含有至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质的脂质组分，以及一种或多种pH调节剂。一些实施方案提供包含封装凝血酸的多囊脂质体的药物组合物，所述多囊脂质体包含：凝血酸，含有至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质的脂质组分，以及一种或多种pH调节剂。在一些实施方案中，多囊脂质体还包含一种或多种渗透剂和/或密度调节剂。在一些实施方案中，多囊脂质体还包含胆固醇和/或植物甾醇。在一些实施方案中，两亲性脂质包括磷脂酰胆碱、或者磷脂酰甘油或其盐、或者它们的组合。在一些实施方案中，磷脂酰甘油为DPPG。在一些实施方案中，磷脂酰胆碱选自DEPC或DOPC或者它们的组合。在一些实施方案中，中性脂质包括甘油三酯、丙二醇酯、乙二醇酯或角鲨烯、或者它们的组合。在一些实施方案中，中性脂质包括甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯选自三油精或三辛精、或者它们的组合。在一些实施方案中，所述pH调节剂选自有机酸、有机碱、无机酸或无机碱、或者它们的组合。在一些实施方案中，所述pH调节剂选自无机酸或有机碱、或者它们的组合。在一些实施方案中，所述pH调节剂选自有机酸或有机碱、或者它们的组合。在一些实施方案中，无机酸选自盐酸或磷酸。在一些实施方案中，有机酸选自酒石酸或谷氨酸、或者它们的组合。在一些实施方案中，有机碱选自组氨酸、精氨酸、赖氨酸或氨丁三醇、或者它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物中总凝血酸的浓度为约1mg/mL至约80mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物中总凝血酸的浓度为约2.5mg/mL至约40mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物中总凝血酸的浓度为约5mg/mL至约25mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物中总凝血酸的浓度为约10mg/mL至约20mg/mL。在一些实施方案中，未封装的凝血酸为药物组合物中凝血酸总量的约1％本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含：封装凝血酸的多囊脂质体以及未封装的凝血酸，所述多囊脂质体包含：凝血酸，含有至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质的脂质组分，以及一种或多种pH调节剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.21 US 62/106,0671.药物组合物，其包含：封装凝血酸的多囊脂质体以及未封装的凝血酸，所述多囊脂质体包含：凝血酸，含有至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质的脂质组分，以及一种或多种pH调节剂。2.药物组合物，其包含：封装凝血酸的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：凝血酸，含有至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质的脂质组分，以及一种或多种pH调节剂。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述多囊脂质体还包含一种或多种渗透剂和/或密度调节剂。4.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述多囊脂质体还包含胆固醇和/或植物甾醇。5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述两亲性脂质包括磷脂酰胆碱、或者磷脂酰甘油或其盐、或者它们的组合。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述磷脂酰甘油为DPPG。7.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述磷脂酰胆碱选自DEPC或DOPC或者它们的组合。8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述中性脂质包括甘油三酯、丙二醇酯、乙二醇酯或角鲨烯、或者它们的组合。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述中性脂质包含甘油三酯。10.如权利要求8或9所述的药物组合物，其中所述甘油三酯选自三油精或三辛精、或者它们的组合。11.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述pH调节剂选自有机酸、有机碱、无机酸或无机碱、或者它们的组合。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述pH调节剂选自无机酸或有机碱、或者它们的组合。13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述pH调节剂选自有机酸或有机碱、或者它们的组合。14.如权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述无机酸选自盐酸或磷酸。15.如权利要求11或13中任一项所述的药物组合物，其中所述有机酸选自酒石酸或谷氨酸、或者它们的组合。16.如权利要求11至15中任一项所述的药物组合物，其中所述有机碱选自组氨酸、精氨酸、赖氨酸或氨丁三醇、或者它们的组合。17.如权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中总凝血酸的浓度为约1mg/mL至约80mg/mL。18.如权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中总凝血酸的浓度为约2.5mg/mL至约40mg/mL。19.如权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中总凝血酸的浓度为约5mg/mL至约25mg/mL。20.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中总凝血酸的浓度为约10mg/mL至约20mg/mL。21.如权利要求1或3至20中任一项所述的药物组合物，其中所述未封装的凝血酸为所述药物组合物中凝血酸总量的约1％至约80％。22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述未封装的凝血酸为所述药物组合物中凝血酸总量的约20％至约70％。23.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述未封装的凝血酸为所述药物组合物中凝血酸总量的约30％至约60％。24.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述未封装的凝血酸为所述药物组合物中凝血酸总量的约50％。25.如权利要求1或3至20中任一项所述的药物组合物，其中所述未封装的凝血酸少于所述药物组合物中总凝血酸的约10％。26.如权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中所述多囊脂质体具有约4.0至约9.0的外部pH范围。27.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述外部pH范围为约4.5至约8.5。28.如权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中所述多囊脂质体具有约3.0至约9.0的内部pH范围。29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述内部pH范围为约3.5至约5.5。30.如权利要求1至29中任一项所述的药物组合物，其中所述封装凝血酸的多囊脂质体在37℃下稳定至少2天。31.治疗、改善或预防失血的方法，其包括向有需要的对象施用权利要求1至30中任一项所述的药物组合物。32.如权利要求31所述的方法，其中所述施用为肠胃外施用。33.如权利要求32所述的方法，其中所述肠胃外施用选自皮下注射、组织注射、伤口浸润或伤口滴注。34.如权利要求33所述的方法，其中所述肠胃外施用为皮下注射。35.如权利要求33所述的方法，其中所述肠胃外施用为组织注射。36.如权利要求33所述的方法，其中所述肠胃外施用为伤口浸润。37.如权利要求33所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯瑟琳·邓恩·奥尔布莱特·洛斯，路易·丹尼尔·加西亚，斯蒂芬妮·库尔兹，弗拉迪米尔·哈利托诺夫，
申请(专利权)人：帕西拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US