骨质疏松症的治疗制造技术

本文提供了通过口服施用组合物用于治疗骨质疏松症的药物组合物。所述组合物包含甲状旁腺激素或其片段；和SNAC(8‑N‑(2‑羟基苯甲酰)氨基辛酸钠)。还公开了所述组合物在制备药剂中的用途以及使用所述组合物治疗骨质疏松症的方法。

Treatment of osteoporosis

This article provides a pharmaceutical composition for the treatment of osteoporosis by oral administration of composition. The composition contains parathyroid hormone or fragment thereof; and SNAC (8 N (2 hydroxy benzoyl) amino acid sodium). The use of the composition in the preparation of the medicament and a method for the treatment of osteoporosis by the composition are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】骨质疏松症的治疗
在其一些实施方式中，本专利技术涉及疗法，并且更具体但非排他地涉及用于通过口服施用治疗骨质疏松症的组合物和方法。
技术介绍
甲状旁腺激素(parathyroidhormone)(PTH)是甲状旁腺分泌的含有84个氨基酸的多肽。PTH通过提高骨骼的钙释放(骨吸收(boneresorption))和提高肠中钙吸收来调节血清钙水平。特立帕肽(teriparatide)是人PTH前34个氨基酸的重组形式(PTH(1-34))并且用于骨质疏松症的治疗。以20μg的剂量，通过皮下注射每天施用一次[Riek&Towler,MoMed2011,108:118-123]。已报道只要间歇施用并且循环水平在3小时内回到对照水平，则PTH(包括PTH(1-34))提高骨骼生长[Martin,JBoneMetab2014,21:8-20]。相反，PTH水平升高延长通过提高骨吸收来消耗骨骼。由于肽在消化系统中的降解以及大分子的不良吸收，肽药物的口服施用是成问题的。美国专利申请公开号2007/0087957描述了用于蛋白质口服施用的组合物，所述组合物包含蛋白质和ω-3脂肪酸以及这类组合物用于胰岛素口服施用的应用。Qi&Ping[JMicroencapsulation2004,21:37-45]描述了含有胰岛素和SNAC(8-N-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠)的肠微球的施用。肠微球用于保护胰岛素抵抗胃和小肠的消化酶，而SNAC用于提高吸收。美国专利申请公开号2011/0142800描述了用于蛋白质口服施用的组合物，其包括分子量最高达100,000Da的蛋白质、蛋白酶抑制剂和吸收促进剂(absorptionenhancer)，如SNAC、N-(10-[2-羟基苯甲酰]氨基)癸酸(SNAD)、8-[N-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]辛酸(4-MOAC)、8-[N-(2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基]辛酸(5-CNAC)和4-[(4-氯-2-羟基-苯甲酰基)氨基]丁酸(4-CNAB)及其钠盐。美国专利号8,110,547描述了用于甲状旁腺激素(PTH)口腔(buccal)施用的组合物。所述组合物包含PTH或其片段或类似物，以及递送剂，如4-MOAC、SNAC、SNAD、5-CNAC和4-CNAB。其它
技术介绍
包括Qi等人[ActaPharmSinica2004,39:844-848]；国际专利申请公开WO00/50386、WO01/32130、WO01/32596、WO03/045306和WO2007/121471；日本专利申请号2005281231和2006111558；以及美国专利申请公开号2006/0234913和2013/0224300。
技术实现思路
根据本专利技术一些实施方式的方面，提供了药物组合物，在通过向需要其的受试者口服施用组合物治疗骨质疏松症中的应用，所述组合物包含：甲状旁腺激素或其片段；和SNAC(8-N-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠)。根据本专利技术一些实施方式的方面，提供了组合物在制备用于通过向需要其的受试者口服施用所述组合物治疗骨质疏松症的药剂中的用途，所述组合物包含：甲状旁腺激素或其片段；和SNAC(8-N-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠)。根据本专利技术的一些实施方式，所述治疗包括以200至3000μg范围内的量口服施用甲状旁腺激素或其片段。根据本专利技术的一些实施方式，所述组合物和/或药剂用于每天口服施用一次。根据本专利技术一些实施方式的方面，提供了在需要其的受试者中治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用组合物，所述组合物包含：甲状旁腺激素或其片段；和SNAC(8-N-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠)。根据本专利技术的一些实施方式，所述方法包括以200至3000μg范围内的量口服施用甲状旁腺激素或其片段。根据本专利技术的一些实施方式，所述口服施用每天进行一次。根据本专利技术的一些实施方式，所述片段包括特立帕肽。根据本专利技术的一些实施方式，所述组合物还包含至少一种蛋白酶抑制剂。根据本专利技术的一些实施方式，所述至少一种蛋白酶抑制剂包括至少一种胰蛋白酶抑制剂。根据本专利技术的一些实施方式，所述至少一种胰蛋白酶抑制剂选自由利马豆胰蛋白酶抑制剂(limabeantrypsininhibitor)、抑肽酶(aprotinin)、大豆胰蛋白酶抑制剂(soybeantrypsininhibitor)和卵类粘蛋白胰蛋白酶抑制剂(ovomucoidtrypsininhibitor)组成的组。根据本专利技术的一些实施方式，所述至少一种蛋白酶抑制剂包括大豆胰蛋白酶抑制剂。根据本专利技术的一些实施方式，配制所述组合物从而在口服施用所述组合物后，甲状旁腺激素或其片段的吸收的特征在于Cmax处于30pg/ml至700pg/ml的范围内。根据本专利技术的一些实施方式，所述组合物包含特立帕肽并且配制所述组合物从而在口服施用所述组合物后，特立帕肽的吸收的特征在于Cmax处于30pg/ml至300pg/ml的范围内。根据本专利技术的一些实施方式，配制所述组合物从而在口服施用所述组合物后，甲状旁腺激素或其片段的吸收的特征在于AUC与Cmax的比值为3小时或更低。根据本专利技术的一些实施方式，AUC与Cmax的比值为60分钟或更低。根据本专利技术的一些实施方式，将所述组合物配制为片剂。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和/或科学术语具有与本专利技术所属领域的技术人员一般所理解的相同的含义。尽管可以在本专利技术的实施方式的实践或测试中使用与本文所述那些相似或等同的方法和材料，但是以下描述了示例性方法和/或材料。在矛盾的情况下，将以专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的并且不意欲进行必要的限制。附图说明仅通过举例的方式，参考附图在本文中说明了本专利技术的一些实施方式。现在具体参考附图，强调指出通过举例说明并且出于对本专利技术实施方式说明性讨论的目的显示了特别之处。在这点上，对于本领域技术人员来说，与附图一起的说明使得可以如何实践本专利技术的实施方式变得显而易见。在附图中：图1A-图1C是显示口服施用根据本专利技术的一些实施方式的片剂后，作为时间函数的甲状旁腺激素(1-34)的血浆浓度的图；图1A-图1C中的每一幅显示了不同受试者的数据，并且对每位受试者在两个单独的时间(separateoccasion)(相隔两周)施用片剂；图2是显示口服施用200、400、680、1400或1800μg根据本专利技术的一些实施方式的特立帕肽之后和皮下施用20μg特立帕肽之后作为时间函数的甲状旁腺激素(1-34)的最大血浆浓度(Cmax)的柱状图；图3是显示口服施用1800μg根据本专利技术的一些实施方式的特立帕肽之后、皮下施用20μg特立帕肽之后或者施用安慰剂之后作为时间函数的甲状旁腺激素(1-34)的血浆浓度的图；图4是显示口服施用680μg根据本专利技术的一些实施方式的特立帕肽之后或者皮下施用20μg特立帕肽之后作为时间函数的cAMP的血浆浓度的图；图5A-图5C显示了用于根据本专利技术的一些实施方式的示例性单位剂型(dosageform)；图6A-图6C显示了用于根据本专利技术的一些实施方式的口服施用的示例性涂覆单位剂型；图7显示了用于根据本专利技术的一些实施方式的口服施用的示例性片剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，用于在通过向需要其的受试者口服施用所述组合物治疗骨质疏松症中应用，所述组合物包含：甲状旁腺激素或其片段；和SNAC(8‑N‑(2‑羟基苯甲酰)氨基辛酸钠)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.09 US 62/113,619;2015.02.09 US 62/113,625;1.一种药物组合物，用于在通过向需要其的受试者口服施用所述组合物治疗骨质疏松症中应用，所述组合物包含：甲状旁腺激素或其片段；和SNAC(8-N-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠)。2.一种组合物在制备通过向需要其的受试者口服施用所述组合物治疗骨质疏松症的药剂中的应用，所述组合物包含：甲状旁腺激素或其片段；和SNAC(8-N-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠)。3.根据权利要求2所述的应用或者根据权利要求1所述的用于应用的组合物，其中所述片段包含特立帕肽。4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用或用于应用的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种蛋白酶抑制剂。5.根据权利要求4所述的应用或用于应用的组合物，其中所述至少一种蛋白酶抑制剂包含至少一种胰蛋白酶抑制剂。6.根据权利要求5所述的应用或用于应用的组合物，其中所述至少一种胰蛋白酶抑制剂选自由利马豆胰蛋白酶抑制剂、抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂和卵类粘蛋白胰蛋白酶抑制剂组成的组。7.根据权利要求5所述的应用或用于应用的组合物，其中所述至少一种胰蛋白酶抑制剂包含大豆胰蛋白酶抑制剂。8.根据权利要求1-7中任一项所述的应用或用于应用的组合物，其中所述治疗包括以200至3000μg范围的量口服施用所述甲状旁腺激素或其所述片段。9.根据权利要求1-8中任一项所述的应用或用于应用的组合物，其中所述组合物用于每天一次口服施用。10.根据权利要求1-9中任一项所述的应用或用于应用的组合物，其中配制所述组合物，从而在口服施用所述组合物后，所述甲状旁腺激素或其所述片段的吸收的特征在于Cmax在30pg/ml至700pg/ml的范围内。11.根据权利要求10所述的应用或用于应用的组合物，其中所述组合物包含特立帕肽，并且配制所述组合物，从而在口服施用所述组合物后，特立帕肽的吸收的特征在于Cmax在30pg/ml至300pg/ml的范围内。12.根据权利要求1-11中任一项所述的应用或用于应用的组合物，其中配制所述组合物，从而在口...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·布尔施泰因，阿里尔·罗特纳，菲利普·M·施瓦茨，希勒尔·加利策，
申请(专利权)人：安特拉贝欧有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL