【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及通过减少和/或重塑受试者中的皮下白色脂肪组织来减少受试者的体重或脂肪的领域。具体而言，各种实施方案涉及减少受试者的体重或脂肪从而预防、改善或治疗受试者肥胖或与肥胖、脂肪代谢异常或体脂过多相关的任何病症或疾病的方法、组合物和试剂盒。此外，各种实施方案还涉及用于减少体重或脂肪的非治疗性和美容方法、组合物和试剂盒。
技术介绍
1、2016年，世界卫生组织报告称，39％的成年人超重，13％的成年人肥胖。如果这一趋势继续下去，到2030年，全球51％的人口将面临超重。同样，新加坡9％的成年人肥胖(2017年全国人口健康调查)。此外，快餐摄入量的增加导致肥胖患病率增加，特别是在世界一些发达地区。例如，在美国，2017年20至39岁成年人的肥胖患病率为42.4％。每年至少有280万人口流失和约3580万伤残调整寿命年是由肥胖造成的。全球每年因肥胖造成的损失为约2万亿美元。
2、在covid-19大流行期间，可以观察到肥胖人数呈指数级增长。肥胖反过来又与covid-19感染风险、严重程度和死亡率增加相关。研究还表明，因covid-19住院的肥胖患者更有可能入住icu，并且在icu停留的时间更长。在covid-19的背景下，各家公司一直在探索新类别的药物，帮助人们减肥和控制糖尿病，作为对抗这种流行病的潜力，因为covid-19对肥胖人群造成严重后果。mordor intelligence报告强调，2020年抗肥胖药物市场价值约为16.9亿美元，预计2026年将达到42.5亿美元，2021-2026年预测期内复合年均
3、白色脂肪组织(wat)不仅以甘油三酯的形式储存能量，而且通过分泌称为脂肪因子的代谢因子家族，在身体代谢中发挥关键作用。wat的过度积累或肥胖，是各种全身代谢紊乱的根本原因，包括胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症和血脂异常，这是许多疾病的病理生理基础，例如2型糖尿病、心血管疾病、中风和一些癌症(例如子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和结肠癌)。这很大程度上归因于游离脂肪酸(ffa)、活性氧(ros)和炎症细胞因子的过度释放，以及肥胖wat的脂肪因子分泌发生改变1。
4、肥胖wat的特征是炎症、氧化应激、还原应激、缺氧、血管稀疏、巨噬细胞积聚、脂肪因子分泌改变、线粒体呼吸链破坏以及有害因子(例如ffa、ros、促炎细胞因子、乳酸)的过量产生。肥胖wat中的缺氧还会增加缺氧诱导因子1α(hif-1α)的表达，该因子导致不良代谢表型，包括巨噬细胞积聚、炎症、能量消耗抑制、纤维化和胰岛素抵抗。
5、尽管肥胖患病率不断增加，但目前对抗肥胖的干预措施效果不佳且产生副作用2-5。迄今为止开发的抗肥胖药物效果不佳，因为它们都是间接作用于大脑来抑制食欲或作用于胃肠道来抑制脂肪吸收26。间接作用和常规全身给药不可避免地会导致脱靶副作用。除极少数留在市场外，大部分已被撤回27。同样，目前治疗肥胖相关疾病的药物并不能解决根本原因。尽管吸脂术例如激光辅助吸脂术可以在临床上通过手术去除脂肪沉积物，但是这些手段具有侵入性、成本高、相关风险、诱导内脏wat代偿性增加，并且不能改善全身代谢。
6、瞬时受体电位香草素1(trpv1)离子通道在包括脂肪细胞在内的多种细胞中大量表达，最近因其在能量稳态中的作用而受到广泛关注。研究表明，trpv1激活可以通过促进褐变、脂肪分解和血管生成以及下调脂肪生成来重塑wat6-8。据发现，由于trpv1可以被辣椒素(辣椒的活性成分)打开，因此长期饮食摄入辣椒素可以减少动物和人类的体重增加、降低肥胖和血液甘油三酯水平9-10。然而，辣椒素及其类似物会对皮肤和胃肠道造成刺激、疼痛和烧灼感，以及一些副作用，包括腹泻、恶心和支气管炎。或者，trpv1可以通过热量(>42℃)激活11,12。温和的热量(约41℃)也可以通过快速激活热休克因子(hsf)，特别是hsf1来激活wat中的热休克反应，热休克因子是上调热休克蛋白(hsp)表达的转录因子。研究表明，hsp还通过促进褐变和脂肪分解来重塑wat13,14。然而，对生物体有针对性地应用和控制这种热量仍然存在难题。
7、光热疗法(ptt)可将高能光转化为强热，已被用来消融病变组织14,15。传统的非手术脂肪消融、溶脂或减脂技术包括冷冻溶脂、射频溶脂、激光辅助吸脂、高强度聚焦超声辅助溶脂。然而，这些技术提供强大的能量(例如低温、射频、激光或超声波)来永久性破坏脂肪细胞。尽管临床上采用激光溶脂和吸脂方法可以有效去除目标皮下wat(swat)，但是这些手段具有侵入性、成本高、相关风险、诱导内脏wat(vwat)代偿性增加等缺点16，并且不能改善全身代谢。
8、因此，本领域仍然需要可以减少受试者中白色脂肪组织的改进方法，以缓解当前干预措施中通常发现的一些或全部上述问题。具体而言，本领域需要改进的方法，通过减少wat，既可用于对抗与脂肪过多有关的疾病(如肥胖和代谢紊乱)的治疗目的，也可用于非治疗和美容目的。
技术实现思路
1、各种实施方案通过使用专门开发的组合物和试剂盒，提供了减少受试者体重或脂肪的治疗性和非治疗性/美容方法，满足了这种需要。
2、在第一方面，本文提供了一种预防、改善或治疗受试者肥胖或与肥胖、脂肪代谢异常或体脂过多相关的任何病症或疾病的方法，所述方法包括：施用有效量的组合物进入受试者的皮下白色脂肪组织，其中所述组合物包括至少一种光热剂和至少一种水凝胶，和用近红外(nir)光谱中的一种或多种波长的电磁辐射照射皮下白色脂肪组织；其中所述至少一种光热剂吸收nir光谱中的电磁辐射以使皮下白色脂肪的局部温度升高至高于体温但低于60℃，优选约45℃，从而重塑和/或减少皮下白色脂肪组织的量。
3、在各种实施方案中，与肥胖、脂肪代谢异常或体脂过多相关的病症或疾病选自代谢紊乱、代谢综合征、糖尿病、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、内脏肥胖、心血管疾病、酒精性脂肪肝病(nafld)、胆囊疾病、肾脏疾病、骨关节炎和中风。
4、在各种实施方案中，重塑皮下白色脂肪组织包括：调节皮下白色脂肪组织的以下多项中的至少一项：质量、褐变、脂肪分解、细胞凋亡、纤维化、产热、血管生成、脂肪形成(adipogenesis)、脂肪生成(lipogenesis)、葡萄糖和脂质代谢，氨基酸代谢、脂肪因子分泌、氧水平、炎症、氧化应激和还原应激。
5、在各种实施方案中，组合物通过一次或多次皮下注射至皮下白色脂肪组织中。
6、在各种实施方案中，使用单个或一组中空注射器、优选规格号在25至34之间的注射器皮下注射组合物。
7、在各种实施方案中，将组合物每1至90天一次在一个或多个位点皮下注射到皮下白色脂肪组织中。
8、在各种实施方案中，至少一种水凝胶包括一种或多种可生物降解的合成或天然的聚合物分子，优选地至少一种水凝胶包括以下的化合物或组分、基本上由以下化合物或组分组成，或者由以下化合物或组分组成：多糖、聚氧化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种预防、改善或治疗受试者肥胖或与肥胖、脂肪代谢异常或体脂过多相关的任何病症或疾病的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述与肥胖、脂肪代谢异常或体脂过多相关的病症或疾病选自代谢紊乱、代谢综合征、糖尿病、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、内脏肥胖、心血管疾病、酒精性脂肪肝病(NAFLD)、胆囊疾病、肾脏疾病、骨关节炎和中风。
3.根据权利要求1所述的方法，其中重塑皮下白色脂肪组织包括：调节皮下白色脂肪组织的以下多项中的至少一项：质量、褐变、脂肪分解、细胞凋亡、纤维化、产热、血管生成、脂肪形成、脂肪生成、葡萄糖和脂质代谢，氨基酸代谢、脂肪因子分泌、氧水平、炎症、氧化应激和还原应激。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物通过一次或多次皮下注射至皮下白色脂肪组织中。
5.根据权利要求4所述的方法，其中使用单个或一组中空注射器、优选规格号在25至34之间的注射器皮下注射所述组合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将所述组合物每1至90天一次在一个或多个位点
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶包括一种或多种可生物降解的合成或天然的聚合物分子，优选地所述至少一种水凝胶包括以下的化合物或组分、基本上由以下化合物或组分组成，或者由以下化合物或组分组成：多糖、聚氧化烯烃、聚乙烯吡咯烷酮、温度敏感聚合物、多肽及其杂化物、衍生物和组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物选自以下任意一种或多种：泊洛沙姆、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸盐、淀粉、丝素蛋白、多糖及其组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶包括透明质酸或其盐，优选地所述透明质酸或其盐是交联的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶的胶凝温度≥20℃，优选地所述至少一种水凝胶包括泊洛沙姆407、由聚丙二醇和聚乙二醇组成的三嵌段共聚物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶还包括药学上可接受的载体、溶剂或赋形剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中每次施用所述至少一种水凝胶的体积为0.01至20ml。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述至少一种光热剂包括一种或多种在照射时吸收光能并将光能转化为热的有机或无机纳米颗粒、分子或材料，优选地所述光热剂在600至2600nm波长范围内具有一个或多个最大吸收系数，优选地所述光热剂选自硫化铜纳米点(CuS-ND)、金纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、半导体聚合物、花青、卟啉、聚多巴胺、黑磷、黑色素、碳纳米颗粒、半导体纳米颗粒、金属有机框架或其组合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶包括透明质酸并且所述至少一种光热剂包括CuS-ND。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述至少一种光热剂嵌入所述至少一种水凝胶中或缀合至所述至少一种水凝胶的聚合物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中每次施用所述至少一种光热剂的量为0.001mg至1000mg。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述组合物还包括至少一种脂肪重塑剂，其中所述至少一种脂肪重塑剂包括一种或多种天然或合成的生物活性剂，所述生物活性剂能够调节皮下白色脂肪组织中的脂肪褐变、脂肪分解、产热、细胞凋亡、纤维化、脂肪生成、葡萄糖和脂质代谢、脂肪因子分泌、缺氧、炎症、氧化应激和/或还原应激。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种脂肪重塑剂选自：β3-肾上腺素能受体激动剂、肾上腺素能受体激动剂，优选肾上腺素；瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(TRPV1)激动剂，优选辣椒素或辣椒素样物质；瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8(TRPM8)激动剂，优选薄荷醇；过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂，优选绿原酸，例如熊果酸和咖啡酸；胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂；葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)激动剂/拮抗剂；前列腺素(PG)类似物；富亮氨酸α-2糖蛋白1(LRG1)抑制剂；转化生长因子β(TGF-β)抑制剂；白细胞介素6(IL6)抑制剂；缺氧诱导因子1α(HIF-1α)抑制剂；肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂；炎症小体抑制剂；产气化合物；抗炎化合物；维生素；矿物质；抗氧化剂及其组合。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种预防、改善或治疗受试者肥胖或与肥胖、脂肪代谢异常或体脂过多相关的任何病症或疾病的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述与肥胖、脂肪代谢异常或体脂过多相关的病症或疾病选自代谢紊乱、代谢综合征、糖尿病、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、内脏肥胖、心血管疾病、酒精性脂肪肝病(nafld)、胆囊疾病、肾脏疾病、骨关节炎和中风。
3.根据权利要求1所述的方法，其中重塑皮下白色脂肪组织包括：调节皮下白色脂肪组织的以下多项中的至少一项：质量、褐变、脂肪分解、细胞凋亡、纤维化、产热、血管生成、脂肪形成、脂肪生成、葡萄糖和脂质代谢，氨基酸代谢、脂肪因子分泌、氧水平、炎症、氧化应激和还原应激。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物通过一次或多次皮下注射至皮下白色脂肪组织中。
5.根据权利要求4所述的方法，其中使用单个或一组中空注射器、优选规格号在25至34之间的注射器皮下注射所述组合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将所述组合物每1至90天一次在一个或多个位点皮下注射到皮下白色脂肪组织中。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶包括一种或多种可生物降解的合成或天然的聚合物分子，优选地所述至少一种水凝胶包括以下的化合物或组分、基本上由以下化合物或组分组成，或者由以下化合物或组分组成：多糖、聚氧化烯烃、聚乙烯吡咯烷酮、温度敏感聚合物、多肽及其杂化物、衍生物和组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物选自以下任意一种或多种：泊洛沙姆、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸盐、淀粉、丝素蛋白、多糖及其组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶包括透明质酸或其盐，优选地所述透明质酸或其盐是交联的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶的胶凝温度≥20℃，优选地所述至少一种水凝胶包括泊洛沙姆407、由聚丙二醇和聚乙二醇组成的三嵌段共聚物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶还包括药学上可接受的载体、溶剂或赋形剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中每次施用所述至少一种水凝胶的体积为0.01至20ml。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述至少一种光热剂包括一种或多种在照射时吸收光能并将光能转化为热的有机或无机纳米颗粒、分子或材料，优选地所述光热剂在600至2600nm波长范围内具有一个或多个最大吸收系数，优选地所述光热剂选自硫化铜纳米点(cus-nd)、金纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、半导体聚合物、花青、卟啉、聚多巴胺、黑磷、黑色素、碳纳米颗粒、半导体纳米颗粒、金属有机框架或其组合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述至少一种水凝胶包括透明质酸并且所述至少一种光热剂包括cus-nd。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述至少一种光热剂嵌入所述至少一种水凝胶中或缀合至所述至少一种水凝胶的聚合物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中每次施用所述至少一种光热剂的量为0.001mg至1000mg。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述组合物还包括至少一种脂肪重塑剂，其中所述至少一种脂肪重塑剂包括一种或多种天然或合成的生物活性剂，所述生物活性剂能够调节皮下白色脂肪组织中的脂肪褐变、脂肪分解、产热、细胞凋亡、纤维化、脂肪生成、葡萄糖和脂质代谢、脂肪因子分泌、缺氧、炎症、氧化应激和/或还原应激。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种脂肪重塑剂选自：β3-肾上腺素能受体激动剂、肾上腺素能受体激动剂，优选肾上腺素；瞬时受体电位阳离子通道亚家族v成员1(trpv1)激动剂，优选辣椒素或辣椒素样物质；瞬时受体电位阳离子通道亚家族m成员8(trpm8)激动剂，优选薄荷醇；过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pparγ)激动剂，优选绿原酸，例如熊果酸和咖啡酸；胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)激动剂；葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)激动剂/拮抗剂；前列腺素(pg)类似物；富亮氨酸α-2糖蛋白1(lrg1)抑制剂；转化生长因子β(tgf-β)抑制剂；白细胞介素6(il6)抑制剂；缺氧诱导因子1α(hif-1α)抑制剂；肿瘤坏死因子α(tnfα)抑制剂；炎症小体抑制剂；产气化合物；抗炎化合物；维生素；矿物质；抗氧化剂及其组合。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中每次施用所述至少一种脂肪重塑剂的量为0.01mg至5000mg。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述皮下白色脂肪组织位于所述受试者身体的一个或多个区域，所述区域选自上肢、下肢、骨盆、胸部、腹部和胁腹、大腿、臀部、头部和颈部。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中使用波长范围为600至2600nm的至少一种nir光源对所述受试者的皮肤进行照射，任选地进行连续或脉冲照射。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，...
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