高亲脂性生理活性物质的控释制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种固体剂型，该固体剂型包含含有一种或多种高亲脂性生理活性物质的基质、一种或多种水溶性粘合剂，以及相对于所有组分的重量，不超过20wt％的其他辅助物质。不超过20wt％的其他辅助物质。不超过20wt％的其他辅助物质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高亲脂性生理活性物质的控释制剂


[0001]本专利技术涉及高亲脂性生理活性物质的制剂，尤其是控释制剂及其生产。例如，高亲脂性的生理活性物质是药物活性成分。大麻素是高亲脂性药物活性成分的示例。

技术介绍

[0002]许多生理活性物质具有高亲脂性，即它们具有相对较高的log P，例如log P为4或更高，log P为正辛醇/水分配系数的十进制对数。
[0003]提供具有此类生理活性物质的制剂(尤其是口服制剂)代表特殊的挑战，尤其是如果要实现生理活性物质的控释。
[0004]具有强亲脂性的生理活性物质包括大麻素。
[0005]大麻素是一组异质性的药理活性物质，对所谓的大麻素受体有亲和力。大麻素包括例如四氢大麻酚(THC)和非精神活性的大麻二酚(CBD)。
[0006]大麻素作为药物引起了相当大的兴趣。有证据表明，大麻素有助于治疗许多临床疾病，包括疼痛、炎症、癫痫、睡眠障碍、多发性硬化症、神经性厌食症和精神分裂症的症状(N.Bruni et al.,Cannabinoid Delivery Systems for Pain and Inflammation Treatment.Molecules 2018,23,2478)。
[0007]然而，提供合适的剂型是困难的，因为大麻素是高亲脂性分子(log P 6
‑
7)，水溶性极低(2
‑
10μg/ml)。
[0008]大麻素的口服生物利用度较低，因此建议经皮、经鼻内和经粘膜给药。
[0009]此外，由于大麻素的高亲脂性，成盐(即pH调节)、潜溶(cosolvency)(如乙醇、丙二醇、PEG400)、胶束化(如聚山梨酯80、Cremophor
‑
ELP)、乳化(包括微乳化和纳米乳化)、络合(例如环糊精)和包封在脂质基制剂(例如脂质体)中是现有技术中考虑的制剂策略。还提出了纳米颗粒系统(N.Bruni et al.，引用文献同上)。
[0010]专利文献中提出了各种固体口服剂型，例如在WO 2008/024490A2和WO2018/035030A1中。这些文件不包含释放行为的数据，因此对所提出的大麻素给药形式的实际适用性尚不清楚。
[0011]WO 2015/065179A1描述了除大麻二酚外还含有乳糖和蔗糖脂肪酸单酯的压制片剂。
[0012]屈大麻酚(Dronabinol，Δ9
‑
THC)以胶囊和口服溶液的形式上市。胶囊是一种软明胶胶囊，含有芝麻油中的活性成分。
[0013]含nabiximols的成品药物是一种口腔喷雾剂，喷洒在脸颊内侧。
[0014]最近获批用于治疗某些形式癫痫的制剂Epidiolex以口服溶液的形式提供，除活性成分大麻二酚外，还含有赋形剂无水乙醇、芝麻油、草莓味香剂和三氯蔗糖。
[0015]然而，尽管有所有这些建议，仍需要改进高亲脂性生理活性物质(例如大麻素等药物活性成分)的剂型，尤其是固体口服剂型。

技术实现思路

[0016]本专利技术的目的是提供用于强亲脂性生理活性物质(例如大麻素)的固体剂型，特别是固体口服剂型，，其释放生理活性物质/多种生理活性物质，并且可以以简单的方式制备。
[0017]通过提供一种固体剂型来实现该目的，该固体剂型包含含有一种或多种高亲脂性生理活性物质的基质、一种或多种水溶性粘合剂，以及基于所有组分重量不超过20wt.
‑
％的其他赋形剂，其中如果生理活性物质log P为4或更高，则其具有高亲脂性。
[0018]令人惊讶的是，发现可提供高亲脂性生理活性物质的固体剂型，尤其是固体口服剂型，其中可借助水溶性粘合剂的量(基于高亲脂性物质/多种高亲脂性物质的量)来控制释放。使用一种或多种水溶性粘合剂不仅可以形成含有生理活性物质/多种生理活性物质的基质，还用于控制释放。特别是，水溶性粘合剂促进仅极微溶于水的高亲脂性物质的释放。只有通过粘合剂，这些物质才会以足够的数量和速度释放。
[0019]从下面对本专利技术的详细描述中可以得出进一步的目的及其解决方案。
附图说明
[0020]在下文中，参照附图对本专利技术进行了更详细的解释。
[0021]图1显示了三种微丸产品的体外释放，它们包括作为活性物质的2
‑
[1R
‑3‑
甲基
‑
6R
‑
(1
‑
甲基乙烯基)
‑2‑
环己烯
‑1‑
基]‑5‑
戊基
‑
1，3
‑
苯二酚和低粘度羟丙基甲基纤维素。
具体实施方式
[0022]根据本专利技术提供的剂型包含一种或多种高亲脂性生理活性物质。
[0023]如果物质的log P为4或更高，则其具有高亲脂性。log P是正辛醇/水分配系数的十进制对数。通过实验可以确定分配系数。值通常指室温(25℃)。也可以从分子结构粗略计算分配系数。
[0024]根据本专利技术的微丸特别适用于log P为5或更高的生理活性物质，特别适用于log P为6或更高的生理活性物质。
[0025]术语“生理活性物质”是指向人或动物给药以在人或动物体内产生作用的物质。例如，生理活性物质可以是人用或兽用药品或食品补充剂的药物活性物质。
[0026]根据本专利技术可使用的高亲脂性药物活性物质的示例为大麻素。
[0027]大麻素既可以是植物大麻素，也可以是合成大麻素。
[0028]植物大麻素是一组约70种的萜酚类(terpenophenolic)化合物(V.R.Preedy(ed.),Handbook of Cannabis and Related Pathologies(1997))。这些化合物通常含有单萜残基，该残基连接到酚环上，并具有位于酚羟基的间位的C3‑
C5烷基链。
[0029]优选的一组大麻素是四氢大麻酚，通式(1)如下：
[0030][0031]其中R选自C1‑
C
20
‑
烷基、C2‑
C
20
‑
烯基或C2‑
C
20
‑
炔基中，并任选地具有一个或多个取代基。
[0032]在上述通式(1)的另一个优选化合物组中，R选自C1‑
C
10
‑
烷基或C2‑
C
10
‑
烯基，并任选地具有一个或多个取代基。
[0033]特别地，在式(1)中，R是式为C5H
11
的烷基。
[0034]通式(1)的化合物可以立体异构体的形式存在。中心6a和10a优选各自具有R构型。
[0035]四氢大麻酚尤其是Δ9
‑
THC，化学名称为(6aR，10aR)
‑
6，6，9
‑
三甲基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.固体剂型，包含含有一种或多种高亲脂性生理活性物质的基质、一种或多种水溶性粘合剂，以及基于所有组分重量不超过20wt.
‑
％的其他赋形剂，如果生理活性物质log P为4或更高，则其具有高亲脂性。2.根据权利要求1所述的剂型，其中含有一种或多种高亲脂性药物活性成分，作为高亲脂性生理活性物质。3.根据权利要求2所述的剂型，其中含有一种或多种大麻素，作为高亲脂性活性成分。4.根据权利要求3所述的剂型，其中含有一种或多种大麻素，其选自以下通式(1)、(3)或(4)之一的化合物：其中R分别选自C1‑
C
20
‑
烷基、C2‑
C
20
‑
烯基或C2‑
C
20
‑
炔基，并任选地具有一个或多个取代基；大麻提取物的大麻素或大麻素混合物，如nabiximols；以及合成大麻素，如大麻隆或1
‑
萘基
‑
(1
‑
戊基吲哚
‑3‑
基)甲酮。5.根据权利要求4所述的剂型，其中所述大麻素为2
‑
[1R
‑3‑
甲基
‑
6R
‑
(1
‑
甲基乙烯基)
‑2‑
环己烯
‑1‑
基]
‑5‑
戊基
‑
1，3
‑
苯二酚；(6aR，10aR)
‑
6，6，9
‑
三甲基
‑3‑
戊基
‑
6a，7，8，10a<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：埃德先进药物输送技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：