微球-药物组合制造技术

本发明专利技术涉及用于将不溶性活性药物成分(API)连接至通过热致相分离(TIPS)产生的微球的方法，其包括：i)将微球与水溶液混合以形成第一组合物；ii)将不溶性API溶解在第一溶剂中，并且随后将溶解在第一溶剂中的不溶性API添加至第一组合物以形成第二组合物；以及iii)混合第二组合物。本发明专利技术还涉及通过热致相分离产生的微球，其具有结合至其表面的不溶性API，以及用于治疗的包含所述微球的组合物。以及用于治疗的包含所述微球的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】for combination with novel anticancer agents.Cancer Treat Rev.2003 Oct；29(5):407
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415)。
[0006]许多肿瘤部位(例如前列腺)在解剖上是可进入的，并且因此是用于直接递送的合适靶标，特别是随着腹腔镜和机器人技术的出现。然而，多西他赛直接递送至前列腺的模型表明它不太可能有效，这是因为由于具有高流体传导性的组织区域，因而直接递送输注容易进入尿道(Raghavan R,Brady ML,Sampson JH.Delivering therapy to target:improving the odds for successful drug development.Ther Deliv.2016 Jul；7(7):457
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481)。
[0007]为了实现局部靶向递送并且减轻与全身性递送化学治疗剂相关的不期望的副作用，已经研究了多种基于聚合物的药物递送系统，目的是在恶性疾病部位实现高治疗浓度的化学治疗。这些包括聚合物纳米颗粒、脂质体、树状聚合物和纳米管。然而，迄今为止设计用于抗癌药物递送的许多纳米级材料依赖于静脉内施用，并因此需要以治疗浓度将药物靶向至肿瘤组织。此外，它们进入体循环很可能导致被网状内皮系统除去和隔离以及脱靶组织积累，这两者都是在开发纳米级范围材料时需要解决的重要问题。
[0008]当植入至肿瘤内或邻近肿瘤时，本专利技术可以提供局部受控的和持续的药物释放，从而提高临床效力的可能性并降低脱靶的附属组织损伤。用于辅助治疗的新方法允许在肿瘤切除时施用药物递送贮库系统。该系统旨在破坏肿瘤切除之后剩余的残留癌细胞的关键属性包括：(i)通过合适规格(gauge)的针或递送口(delivery port)能够微创递送；(ii)与肿瘤切除之后产生的组织腔的形状相适应，以使药用产品在极靠近残留肿瘤细胞处的表面积最大化；(iii)持续递送治疗剂量；(iv)将产品保留在靶部位；以及(v)在短的时间范围内理想地可转化用于临床使用。
[0009]因此，本专利技术涉及新的控释药物递送贮库系统，该系统通过将API与现有的、临床批准的、生物可降解的、通过热致相分离(thermally induced phase separation，TIPS)制成的可被递送的高度多孔微球结合来满足这些靶标属性并且将符合肿瘤切除之后立即产生的组织腔的形状。本专利技术的微球还可以充当支架以促进手术之后的组织修复过程。本专利技术的方法还提供了新的、容易且稳健的负载方案，其实现了与在手术时微创递送相容的负载至TIPS微球上的一致量的API，以及其次，API
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TIPS微球组合产物的体外效力。
[0010]专利技术概述
[0011]根据本专利技术的第一方面，提供了用于将不溶性活性药物成分(API)连接至通过热致相分离(TIPS)产生的微球的方法，其包括：
[0012]i)将所述微球与水溶液混合以形成第一组合物；
[0013]ii)将所述不溶性API溶解在第一溶剂中，并且随后将溶解在所述第一溶剂中的所述不溶性API添加至所述第一组合物中以形成第二组合物；以及
[0014]iii)混合所述第二组合物。
[0015]这种简易且稳健的方法被用于用不溶性API来负载TIPS微球。该方法提供了优于其他微球药物
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装置制造技术(例如用于产生现有技术的微球的溶剂乳液蒸发过程)的优势，其包括在制造过程期间避免所述API暴露于溶剂，并且能够实现高药物负载效率。此外，所述方法允许在使用之前立即制备所述药物
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装置组合，并允许PLGA TIPS微球以干燥形式储存，从而通过避免降解来增加其保质期。
[0016]根据本专利技术的第二方面，提供了通过热致相分离产生的微球，其具有结合至其表面的不溶性API。
[0017]根据本专利技术的第三方面，提供了包含本专利技术的微球的组合物，其用于治疗。
[0018]根据本专利技术的第四方面，提供了包含本专利技术的微球的组合物，其用于治疗癌症。
[0019]根据本专利技术的第五方面，提供了包含本专利技术的微球的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0020]根据本专利技术的第六方面，提供了治疗癌症的方法，其包括向需要这样的治疗的对象施用包含本专利技术的微球的组合物。
[0021]根据本专利技术的第七方面，提供了用于治疗癌症的药盒，其包含：
[0022]i)在密封容器中提供的TIPS微球；
[0023]ii)溶解在第一溶剂中的不溶性API；和
[0024]iii)载体载剂。
[0025]本专利技术的TIPS微球在需要的部位提供API的局部递送和持续释放制剂，并允许在肿瘤部位提高API的局部浓度，从而通过破坏残留的肿瘤细胞而降低由肿瘤切除不完全引起的疾病复发风险。此外，这样的局部递送系统降低了循环内API损失的风险和与使用常规全身性递送途径递送的化学治疗剂相关的脱靶毒性，例如中性粒细胞减少症、白细胞减少症、神经毒性作用、腹泻、脱发、无力和恶心。
[0026]专利技术详述
[0027]根据本专利技术的第一方面，提供了用于将不溶性活性药物成分(API)连接至通过热致相分离(TIPS)产生的微球的方法，其包括：
[0028]i)将所述微球与水溶液混合以形成第一组合物；
[0029]ii)将所述不溶性API溶解在第一溶剂中，并且随后将溶解在所述第一溶剂中的所述不溶性API添加至所述第一组合物中以形成第二组合物；以及
[0030]iii)混合所述第二组合物。
[0031]本方法允许用不溶性API负载TIPS微球。如上概述，所述方法在制造过程期间避免API药剂暴露于溶剂，并且能够实现高药物负载效率。
[0032]本文中使用的术语“连接”涵盖任何形式的连接，但优选地是指被动连接。优选地，不溶性API沉淀在微球的表面。不溶性API可通过物理吸附黏附至微球。优选地，不溶性API以结晶形式沉淀在微球的表面。
[0033]“不溶性”意指API不溶于水溶液。
[0034]本文中使用的术语API意指可以用于成品药品中并旨在提供药理活性或以其他方式对疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防具有直接作用或对人类的生理功能的恢复、校正或改变具有直接作用。
[0035]术语“微球”是指基本上球形的颗粒的制剂之一。所述术语在本领域中是公知的。微球可含有多种径向孔。这意指孔从微球的中心部分向表面延伸，优选基本上平行于微球的半径。孔优选为管状且相互连通。径向孔为微球提供机械强度水平。
[0036]所述结构是通过热致相分离产生的。特别地，所述结构可以通过在WO 2008/155558中所公开的任何方法产生，其公开内容通过引用整体并入。
[0037]所述方法包括将微球与水溶液混合以形成第一组合物。优选地，水溶液包含水、盐
水或林格溶液(Ringer
’
s solution)，或其混合物。如果使用水，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于将不溶性活性药物成分(API)连接至通过热致相分离(TIPS)产生的微球的方法，所述方法包括：i)将所述微球与水溶液混合以形成第一组合物；ii)将所述不溶性API溶解在第一溶剂中，并且随后将溶解在所述第一溶剂中的所述不溶性API添加至所述第一组合物以形成第二组合物；以及iii)混合所述第二组合物。2.权利要求1所述的方法，其中将所述微球与所述水溶液在容器中混合，并且其中在所述第二组合物的形成期间将所述容器倒置，优选地其中通过针将溶解在所述第一溶剂中的所述不溶性API添加至所述第一组合物。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述热致相分离包括：i)将聚合物溶解在第二溶剂中以形成溶液；ii)在淬灭流体中淬灭所述溶液的液滴；以及iii)冷冻干燥所得球体，优选地其中使用注射器、振动针或雾化器将所述溶液引入所述淬灭中，并且更优选地还包括对所述溶液进行超声处理的步骤。4.权利要求3所述的方法，其中：i)所述聚合物是PLGA；ii)所述第二溶剂是碳酸二甲酯；和/或iii)所述淬灭流体是液氮。5.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述微球包含PLGA。6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述不溶性API是化学治疗剂，优选地其中所述化学治疗剂是紫杉烷，并且更优选地是多西他赛。7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述不溶性API以结晶形式沉淀至所述微球的表面。8.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂是醇，优选乙醇，任选地其中所述乙醇在所述第二组合物中的最终浓度为10％至30％v/v。9.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括：a.通过用水溶液洗涤，从所述第二组合物中除去任何未结合的不溶性API；和/或b.通过旋转进行所述第二组合物的混合。10.通过热致相分离产生的微球，其具有结合至其表面的不溶性API。11.权利要求10所述的微球，其中所述不溶性API通过权利要求1至9中任一项所述的方法与所述微球结合。12.权利要求10或11所述的微球，其中所述热致相分离包括：i)将聚合物溶解在溶剂中以形成溶液；ii)在淬灭流体中淬灭所述溶液的液滴；以及iii)冷冻干燥所得球体，优选地其中使用注射器、振动针...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德，
申请(专利权)人：UCL商业有限公司，
类型：发明
国别省市：