肺癌生物标记及其用途制造技术

本发明专利技术包括用于检测和诊断肺癌的生物标记、方法、装置、试剂、系统和试剂盒。在一方面，本申请提供了生物标记，其可以单独使用或以各种组合使用来诊断肺癌或允许区分诊断肺结节为良性或恶性的。在另一方面，本申请提供了诊断个体的肺癌的方法，其中所述方法包括在来自个体的生物学样品中检测至少一个生物标记值，所述至少一个生物标记值对应于选自表18、表20或表21提供的生物标记的组的至少一个生物标记，其中基于所述至少一个生物标记值，所述个体分类为患有肺癌，或者确定所述个体患有肺癌的似然性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肺癌生物标记及其用途 相关串请本申请要求于2010年7月9日提交的美国临时申请系列号61/363，122以及于 2011年2月21日提交的美国临时申请系列号61/444,947的权益，这两个临时申请的题目均为“肺癌生物标记及其用途”。为了所有目的，这些申请每个整体援引加入本文。专利
本申请一般涉及个体中生物标记的检测及癌症的诊断，更具体地涉及用于诊断个体的癌症，更特别是肺癌的一种或多种生物标记、方法、装置、试剂、系统和试剂盒。
技术介绍
下面的描述提供了本申请相关信息的概述，并非承认任何本文提供的信息或者引用的出版物是本申请的现有技术。肺癌是癌症相关死亡率的最常见的原因。这对于男性和女性都是如此。2005年在美国，肺癌死亡比乳腺癌、前列腺癌和结肠癌死亡的组合还多。在那一年，107，416名男性和89，271名女性诊断患有肺癌，并且90，139名男性和69，078女性死于肺癌。在美国男性中，肺癌是白人男性、黑人男性、亚裔/太平洋岛男性、美国印第安男性/阿拉斯加土著男性以及西班牙裔男性中第二常见的癌症。在美国女性中，肺癌是白人女性、黑人女性和美国印第安女性/阿拉斯加土著女性中第二常见的癌症，并且是亚裔/太平洋岛女性和西班牙裔女性中第三常见的癌症。对于不戒烟的人，肺癌死亡率为15%，甚至对于50-59岁的戒烟的人仍为5%以上。仅美国在肺癌上每年保健费用就为950亿美元。91%由吸烟所致的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，其占所有肺癌的约87%。所有肺癌中剩余的13%是小细胞肺癌，虽然混合细胞肺癌确有发生。因为小细胞肺癌罕见且迅速致死，所以早期检测机会不大。NSCLC有三种主要类型鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌。腺癌是最常见形式的肺癌 (30%-40%，且据报道高达50%)，并且是在吸烟者和非吸烟者中最常发现的肺癌。鳞状细胞癌占所有肺癌的25-30%，并且通常在近端支气管中发现。早期NSCLC倾向于局部化，如果早期检测到，其通常可以手术治疗，并且结果有利且存活率改善。其他治疗选择包括放疗、药物疗法和这些方法的组合。NSCLC根据肿瘤大小及其在包括淋巴结在内的其他组织中的存在来分期。在隐藏期，癌细胞在痰样品或灌洗样品中发现，在肺中检测不到肿瘤。在O期，仅肺最深的内衬 (lining)表现出癌细胞，肿瘤尚未生长通过内衬。在IA期，癌症被认为是侵袭性的，并且已生长深入肺组织，但是肿瘤横向(across)小于3cm。在这个时期，在支气管或淋巴结中未发现肿瘤。在IB期，肿瘤横向大于3cm或者已生长入支气管或胸膜，但是尚未生长入淋巴结。 在IIA期，肿瘤横向大于3cm，并且已生长入淋巴结。在IIB期，肿瘤在淋巴结中发现并且横向大于3cm，或者已生长入支气管或胸膜；或者癌症不在淋巴结中但是在胸壁、膈、胸膜、 支气管或围绕心脏的组织中发现。在IIIA期，癌细胞在肺和支气管附近的淋巴结中以及肺之间的淋巴结中，但是在肿瘤所位于的胸的一侧上。在IIIB期，癌细胞位于胸的肿瘤的对侧及在颈中。肺附近的其他器官也可以具有癌细胞，并且在一个肺叶中可以发现多个肿瘤。 在IV期，肿瘤在相同肺或两个肺的多于一个的肺叶中发现，并且癌细胞在身体其他部分发现。目前肺癌诊断方法包括测试痰的癌细胞、胸部X-射线、呼吸道的纤维光学评价和低剂量螺旋计算机断层扫描(CT)。痰细胞学的灵敏性非常低。胸部X-射线也较不灵敏， 要求病灶的大小大于Icrn以可见。支气管镜检查要求肿瘤在支气管镜可及的呼吸道内可见。最广泛认可的诊断方法是CT，但是常与X-射线一起，CT的应用涉及电离辐射，其本身可以导致癌症。CT还有明显的限制扫描需要高技术水平以解释，并且许多观测的异常事实上不是肺癌，在跟踪CT发现中产生很大保健花费。最常见伴随发现是良性肺结节(lung nodule)。肺结节是较圆的病灶或异常组织区域，其位于肺中且大小可变。肺结节可以是良性或癌性的，但是大多数是良性的。如果小结小于4_，则发病率仅为1.5%，如果小结为 4-8mm,则发病率为约6%，如果超过20mm，则发病率为约20%。对于小和中等大小的小结，建议患者在3个月至I年内重复扫描。对于许多大的小结，患者接受生物活检(其是侵入性的并且可能导致并发症)，即使大部分小结是良性的。因此，亟需可以替代或补充CT的诊断方法以减少进行的手术数量及降低手术并发症的风险。另外，甚至当不存在或未知肺结节时，需要在早期检测肺癌的方法以改善患者的结局。仅16%的肺癌病例诊断为局部早期癌症，其中5年存活率为46%，相比之下，在晚期诊断的为84%，其中5年存活率仅为13%。这证实依赖于症状诊断是无用的，因为它们中的许多是其他肺疾病常见的。这些症状包括久咳、血痰、胸痛和复发性支气管炎或肺炎。当存在癌症早期诊断方法时，益处通常是医疗行业所接受的。广泛使用筛查方案的癌症具有最高的5年存活率，如乳腺癌(88%)和结肠癌(65%)，相比之下肺癌为16%。但是，如果癌症在I期通过筛查诊断，则88%的肺癌患者存活10年或更长。这证实明显亟需可以可靠地检测早期NSCLC的诊断方法。从健康状态发展至疾病伴随着受影响的组织中蛋白表达的变化。健康和疾病组织中人蛋白质组的比较查询(interrogation)可以提供对疾病生物学的深入了解,并且导致发现用于诊断的生物标记、治疗性干预的新靶标以及鉴定最可能受益于靶向治疗的患者。 特定疾病状态的生物标记的选择首先涉及鉴定标记，该标记对特定医疗应用在疾病群体中具有与对照群体相比可测量且统计学显著的差异。生物标记可以包括分泌或脱落(shed) 的分子，其与疾病发展或进程平行，并且容易从肺组织或远端组织对病灶响应而扩散入血流。鉴定的生物标记或生物标记的集合(set)通常临床上进行验证,或者证实为对其所选的原始预期用途是可靠的指示物。生物标记可以包括小分子、肽、蛋白和核酸。影响生物标记鉴定的一些关键问题包括可用数据的过拟合(over-fitting)及数据偏差。已使用各种方法来试图鉴定生物标记及诊断疾病。对于基于蛋白的标记，这些方法包括二维电泳、质谱和免疫测定方法。对于核酸标记，这些方法包括mRNA表达谱、微RNA 谱、FISH、基因表达系列分析(SAGE)和大规模基因表达阵列。二维电泳的应用由于如下问题而受限低检测灵敏度；与蛋白溶解性、电荷及疏水性相关的问题；凝胶再现性；以及单个斑点代表多种蛋白的可能性。对于质谱，取决于所用形式，限制围绕样品加工和分离、对低丰度蛋白的灵敏性、信噪比考虑及不能立即鉴定检测的蛋白而出现。免疫测定方法发现生物标记的限制集中在基于抗体的多重测定不能测量大量分析物。可以简单地印刷高质量抗体的阵列，并且无需夹心而测量与这些抗体结合的分析物。(这会是使用全基因组核酸序列经杂交测量有机体或细胞中的全部DNA或RNA序列的方式上的等同物。因为杂交可以是同一性的严紧测试，所以杂交实验可行。甚至非常好的抗体在选择它们的结合配偶体中也并非足够严紧来在血液或甚至是细胞提取物环境中工作，因为那些基质中的蛋白总体(ensemble)具有极其不同的丰度。)因此，必须使用不同的基于免疫测定的方法以发现生物标记-需要使用多重ELISA测定(即夹心)以获得足够严紧性来同时测量许多分析物从而决定哪些分析物的确是生物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·威尔科克斯，D·艾尔斯，N·亚尼奇，L·戈尔德，M·里尔米恩，T·贾维斯，
申请(专利权)人：私募蛋白质体公司，
类型：
国别省市：