醋酸阿比特龙酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备(3β)-17-（3-吡啶基）-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯的方法。本发明专利技术所述方法采用了传统的格氏加成反应在三氯化铈等催化剂的作用下引入吡啶基团，原料廉价易得，经济实用，环保方便，反应过程易操作（可连续操作），后处理简单，并且能够提高产品质量和收率，有利于工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体而言，涉及一种制备(3β)-17- (3-吡啶基)-雄甾-5，16- 二烯-3-醇醋酸酯(醋酸阿比特龙酯)(式I)的新方法。
技术介绍
醋酸阿比特龙酯是由Centocor Ortho公司开发的口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂，2011年4月28日经美国FDA批准上市。与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，其商品名为Zytiga。2011年7月28日，Zytiga获加拿大卫生部批准。对于前列腺癌患者，荷尔蒙睾丸激素可刺激肿瘤的生长，药物或手术治疗可减少睾丸激素的生成或阻断睾丸激素的作用。但即使睾丸激素水平较低，前列腺癌也可以继续增长。阿比特龙靶向抑制调节睾丸激素生成的细胞色素P45017 Al酶活性，减少睾丸激素的生成，从而减缓肿瘤生长。与安慰剂联用泼尼松相比，接受醋酸阿比特龙酯联用泼尼松治疗患者的中值总存活期延长3. 9个月(分别是14. 8和10. 9个月，P < O. 0001)，即死亡风险减少35%。临床研究表明，作为阿比特龙的前药，醋酸阿比特龙酯口服后能迅速被吸收，在肝脏内去乙酰化得到活性成分一阿比特龙，它能使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原水平显著下降，且不会出现肾上腺皮质功能不全等症状。目前Zytiga并未在中国上市，但是目前我国前列腺癌发病率逐年上升，防治前列腺癌的工作已刻不容缓，加上目前治疗药物相对较少，因此，高收率、低成本的工业生产具有十分重要的意义。目前有两条醋酸阿比特龙酯的合成路线。一条是BRITISH TECHNOLOGY GROUPLTD.的Barrie发表的专利W09320097中给出的合成路线以3 β -乙酰基去氢皮质酮(式2)为起始原料，与三氟甲磺酸酐和三乙胺反应经三氟甲基化得到3β-乙酰氧基雄甾-5，16- 二烯-17-基三氟甲磺酸酯(式3)，再与(3-吡啶基)-二乙基硼烷以及三苯基膦氯化钯经Suzuki偶联反应得到醋酸阿比特龙酯(J. Med. Chem. 1995，38，2463-2471)。权利要求1.一种制备式I所示(3β)-17- (3-吡啶基)-雄留-5，16-二烯-3-醇醋酸酯的方法，该方法包括如下步骤2.根据权利要求I所述的方法，其中，在步骤一中，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶和三乙胺中的一种或两种；所述硅试剂为叔丁基二甲基氯硅烷；反应温度为(T60°C ;反应时间为15 24小时；反应所用溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。3.根据权利要求I所述的方法，其中，在步骤二中，所述催化剂为三氯化铈；反应温度为-78、°C ;反应时间为4 10小时；所述反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚或苯。4.根据权利要求I所述的方法，其中，在步骤三中，所述脱水试剂为甲磺酰氯；所述催化剂选自三乙胺和吡啶中的一种或两种；反应温度为25飞(TC ;反应时间为3飞小时；反应·溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或N，N- 二甲基甲酰胺。5.根据权利要求I所述的方法，其中，在步骤四中，所述脱保护试剂为盐酸；反应温度为25飞(TC ;反应时间为3飞小时；所述反应所用溶剂为四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷。6.根据权利要求I所述的方法，其中，在步骤五中，所述乙酰化试剂为乙酸酐；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；反应温度为25飞(TC;反应时间为1(Γ24小时；所述反应所用溶剂为二氯甲烷、吡啶或四氢呋喃。全文摘要本专利技术提供了一种制备(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯的方法。本专利技术所述方法采用了传统的格氏加成反应在三氯化铈等催化剂的作用下引入吡啶基团，原料廉价易得，经济实用，环保方便，反应过程易操作(可连续操作)，后处理简单，并且能够提高产品质量和收率，有利于工业生产。文档编号C07J43/00GK102898495SQ20121045216公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月12日 优先权日2012年11月12日专利技术者李援朝, 杜娟娟, 王友富, 王均良, 王荣 申请人:浙江神洲药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式1所示(3β)？17？（3？吡啶基）？雄甾？5,16？二烯？3？醇醋酸酯的方法，该方法包括如下步骤：其中，R为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基；步骤一：式4所示化合物与硅试剂在催化剂的作用下发生取代反应，生成式5所示化合物；其中，所述催化剂选自4？二甲氨基吡啶、三乙胺、三丁基胺、吡啶和2,6？二甲基吡啶中的一种或两种；所述硅试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷；步骤二：式5所示化合物与格氏试剂在催化剂的作用下发生格氏反应，生成式6所示化合物；其中，所述格氏试剂为3？吡啶基溴化镁；所述催化剂为三氯化铁、三氯化铈、三氯化铝、三氯化钛、氯化锌、三氯化镧、三氯化钕或三氯化镨；步骤三：式6所示化合物与脱水试剂在催化剂的作用下发生脱水反应，生成式7所示化合物；其中，脱水试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐；所述催化剂选自三乙胺、吡啶和4？二甲氨基吡啶中的一种或多种；步骤四：式7所示化合物与脱保护试剂发生脱保护反应，生成式8所示化合物；其中，脱保护试剂为四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或盐酸；步骤五：式8所示化合物与乙酰化试剂在催化剂作用下发生乙酰化反应，生成式1所示化合物；其中，乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐；所述催化剂为4？二甲氨基吡啶、三乙胺或吡啶。FDA00002389512600011.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李援朝，杜娟娟，王友富，王均良，王荣，
申请(专利权)人：浙江神洲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：