制备醋酸优力司特双缩酮异构体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备醋酸优力司特双缩酮异构体的方法，采用醋酸优力司特炔化物为原料经过催化加成、缩酮两步反应得到醋酸优力司特双缩酮异构体，合成路线为：。本发明专利技术工艺简单，仅需两步反应即能制得纯净的醋酸优力司特双缩酮异构体对照品，为醋酸优力司特原药的质量研究提供了极大的方便。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备醋酸优力司特双缩酮异构体的方法。
技术介绍
醋酸优力司特，化学名为Ulipristalacetate，分子式C30H37NO4，分子量475.6，CAS登记号126784-99-4，其结构式如式1所示。（1）。据文献报道，醋酸优力司特是一种用于无防护性交或避孕失败后120小时内紧急避孕的药物。除紧急避孕外，该化合物还有其他妇科适应症。因此，该药具有广泛的市场前景。目前，该药已经在欧洲和美国获得上市申请。国内也有几家制药厂商在开展相应的原药和制剂产品的开发工作。在该药物的原料药工艺开发中，如图1所示的采用醋酸优力司特双缩酮为起始物的合成路线是常用路线之一，我们在研究中发现，醋酸优力司特双缩酮中存在一个异构体杂质，其结构式见式2。（2）。该杂质在原药合成过程中的生成量不足0.2%，因此，很难通过对原药中杂质进行分离的办法来得到纯净的对照品进行质量研究。通过文献检索，我们目前没有看到对该杂质的合成方法的报道。因此，本专利技术开发了以醋酸优力司特炔化物为起始原料的醋酸优力司特氮氧化物合成方法。醋酸优力司特炔化物的结构式如式3所示：（3）。
技术实现思路
本专利技术的目的是为解决目前醋酸优力司特原料药的合成工艺中，合成起始物醋酸优力司特双缩酮中存在一个异构体杂质，由于该杂质在原料药合成过程中的生成量小，很难通过对原药中该杂质进行分离的办法来得到纯净的对照品进行质量研究的技术问题。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种制备醋酸优力司特双缩酮异构体的方法，包括如下步骤：（1）催化加成反应：将醋酸优力司特炔化物溶于丙酮中，加入二价汞化合物和10%硫酸溶液混合均匀，于50℃～54℃搅拌反应至完全，水析、过滤、洗涤、烘干后得到加成产物，反应式为；(2)缩酮反应：将所述加成产物溶于二氯甲烷或氯仿中，加入对甲苯磺酸、乙二醇和原甲酸三乙酯，于20℃～40℃搅拌反应1小时以上至完全，加入碱性溶液淬灭反应，有机层水洗后减压浓缩至干，经过硅胶柱层析分离得到醋酸优力司特双缩酮异构体，反应式为。进一步地，步骤（1）中所述二价汞化合物催化剂为氧化汞，硫酸汞和氯化汞中的一种。进一步地，步骤（1）中所述催化剂使用量为底物的0.005～0.1分子当量。进一步地，步骤（2）中所述对甲苯磺酸与所述加成产物的质量比为0.02：1～0.05：1，所述乙二醇使用量为底物的5～10分子当量，所述原甲酸三乙酯使用量为底物的4～6分子当量。进一步地，步骤（2）中所述柱层析所用洗脱液为石油醚与醋酸乙酯的混合液，所述石油醚与醋酸乙酯的体积比例为3：1～8：1。本专利技术工艺简单，仅需两步反应即能制得纯净的醋酸优力司特双缩酮异构体对照品，为醋酸优力司特原药的质量研究提供了极大的方便。附图说明图1是本专利技术最终产物的分子绝对构型图；图2是本专利技术最终产物的分子立体结构投影图；图3是本专利技术最终产物的沿b轴方向的晶胞堆积投影图。具体实施方式现在结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明，本专利技术的应用并不局限于下面的实施例，对本专利技术所做的任何形式上的变通都将落入本专利技术的保护范围。下述实施例中，第一步的催化加成反应的反应式均为：；第二步的缩酮反应的反应式均为：。以下实施例1-6为第一步催化加成反应的实施例，实施例7-9为第二步缩酮反应的实施例，本专利技术的完整工艺可由实施例1-6中的任一个与实施例7-9中的任一个组合而成。实施例1：5克醋酸优力司特炔化物与50ml丙酮混合搅拌，加入硫酸汞0.022g，10%硫酸水溶液7.5ml，加热缓慢升温至50～54℃搅拌反应2小时。反应完毕，将反应液，慢慢倒入200ml水中，搅拌析晶30分钟。过滤，滤饼水洗至中性。料饼于60℃烘干得加成物4.35克。实施例2：5克醋酸优力司特炔化物与100ml丙酮混合搅拌，加入硫酸汞0.44g，10%硫酸水溶液7.5ml，加热缓慢升温至50～54℃搅拌反应40分钟。反应完毕，将反应液，慢慢倒入300ml水中，搅拌析晶30分钟。过滤，滤饼水洗至中性。料饼于60℃烘干得加成物4.27克。实施例3：5克醋酸优力司特炔化物与50ml丙酮混合搅拌，加入氧化汞0.016g，10%硫酸水溶液7.5ml，加热缓慢升温至50～54℃搅拌反应2.5小时。反应完毕，将反应液，慢慢倒入100ml水中，搅拌析晶30分钟。过滤，滤饼水洗至中性。料饼于60℃烘干得加成物4.20克。实施例4：5克醋酸优力司特炔化物与100ml丙酮混合搅拌，加入氧化汞0.32g，10%硫酸水溶液5ml，加热缓慢升温至50～54℃搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液，慢慢倒入200ml水中，搅拌析晶30分钟。过滤，滤饼水洗至中性。料饼于60℃烘干得加成物4.26克。实施例5：5克醋酸优力司特炔化物与50ml丙酮混合搅拌，加入氯化汞0.02g，10%硫酸水溶液7.5ml，加热缓慢升温至50～54℃搅拌反应2.5小时。反应完毕，将反应液，慢慢倒入100ml水中，搅拌析晶30分钟。过滤，滤饼水洗至中性。料饼于60℃烘干得加成物4.22克。实施例6：5克醋酸优力司特炔化物与50ml丙酮混合搅拌，加入氯化汞0.4g，10%硫酸水溶液5ml，加热缓慢升温至50～54℃搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液，慢慢倒入300ml水中，搅拌析晶30分钟。过滤，滤饼水洗至中性。料饼于60℃烘干得加成物4.30克。实施例7：将4g加成物用16ml二氯甲烷溶解，加入乙二醇3.5ml，原甲酸三乙酯8.5ml，对甲苯磺酸0.2g，于20℃搅拌反应3.5小时。加入12ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟。分层，有机层每次用12ml水洗3次，有机层减压浓缩至干。残余物用10ml二氯甲烷溶解后加入4克300～400目中性硅胶搅拌均匀，减压浓缩至干。在硅胶柱中装入80g硅胶，将浓缩好的样品加入层析柱顶部，用石油醚淋洗浸润层析柱至无气泡。用3：1的石油醚/醋酸乙酯混合溶液洗脱，收集所需组分。减压浓缩收集到的纯净洗脱液得到醋酸优力司特双缩酮异构体3.72克（HPLC，HighPerformanceLiquidChromatography,高效液相色谱法：98.17%）。实施例8：将4g加成物用32ml二氯甲烷溶解，加入乙二醇7.1ml，原甲酸三乙酯12.73ml，对甲苯磺酸0.08g，于20℃搅拌反应3.5小时。加入12ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备醋酸优力司特双缩酮异构体的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）催化加成反应：将醋酸优力司特炔化物溶于丙酮中，加入二价汞化合物和10%硫酸溶液混合均匀，于50℃～54℃搅拌反应至完全，水析、过滤、洗涤、烘干后得到加成产物，反应式为；(2)缩酮反应：将所述加成产物溶于二氯甲烷或氯仿中，加入对甲苯磺酸、乙二醇和原甲酸三乙酯，于20℃～40℃搅拌反应1小时以上至完全，加入碱性溶液淬灭反应，有机层水洗后减压浓缩至干，经过硅胶柱层析分离得到醋酸优力司特双缩酮异构体，反应式为。

【技术特征摘要】
1.制备醋酸优力司特双缩酮异构体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）催化加成反应：将醋酸优力司特炔化物溶于丙酮中，加入二价汞化合物和10%硫酸
溶液混合均匀，于50℃～54℃搅拌反应至完全，水析、过滤、洗涤、烘干后得到加成产物，反
应式为
；
(2)缩酮反应：将所述加成产物溶于二氯甲烷或氯仿中，加入对甲苯磺酸、乙二醇和原
甲酸三乙酯，于20℃～40℃搅拌反应1小时以上至完全，加入碱性溶液淬灭反应，有机层水
洗后减压浓缩至干，经过硅胶柱层析分离得到醋酸优力司特双缩酮异构体，反应式为
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卫鹏，
申请(专利权)人：浙江仙琚制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33