本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成克里唑替尼(Crizotinib)中间体的方法，具体步骤为：a）以4-甲磺酸酯哌啶-1-甲酸叔丁酯（2）为原料，与4-硝基吡唑反应，制备化合物3；b）利用水合肼还原硝基，得到氨基化合物4；c）利用亚硝酸叔丁酯进行重氮化，在自由基引发剂过氧化苯甲酰存在下，与硼酸酯化合物5反应，制备克里唑替尼(Crizotinib)中间体（1）。相比于现有合成方法，本发明专利技术方法具有以下优点：使用重氮化的方法合成硼酸酯产物，相比于现有方法即Pd催化的Miyaura硼化方法，本方法避免了使用昂贵的钯催化剂及配体，并且具有反应条件温和、收率高、操作简便、原料廉价易得、反应周期短等优点，非常易于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成
,具体涉及一种合成克里唑替尼(Crizotinib)中间体(化合物I)的方法。
技术介绍
克里唑替尼(Crizotinib)是由辉瑞公司开发的用于治疗非小细胞肺癌(占肺癌总数的 80-85%)的新药(W0 2006021881，EP 1784396，CN 1010187800)，于 2011 年 8 月被 美国FDA批准上市。英文商品名为Xalko，中文化学名称3_-5--2-吡啶胺；英文化学名称(R)-3-[I-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) - ethoxy-5- (l-piperidin-4-yl-lH - pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamine0分子结构式如下权利要求1.，其特征在于合成路线如下2.根据权利要求I所述的合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于步骤(I)中所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠中任一种；所述溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯中任一种。3.根据权利要求I所述的合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于步骤(I)中所述碱与4-甲磺酸酯哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩尔比为I. 5 1-1. 7:1。4.根据权利要求I所述的合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于步骤(I)中反应温度为100°C ;反应时间为8-10h。5.根据权利要求I所述的合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于步骤(2)中所述还原剂选自水合肼、氢气/钯碳、氯化亚锡、铁粉/浓盐酸、锌粉/醋酸或保险粉中任一种；所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇或乙酸乙酯。6.根据权利要求I所述的合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于步骤(2)中所述还原剂与4-哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩尔比为2 :1-3 :1。7.根据权利要求I所述的合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于步骤(2)中所述反应温度为60-65°C ;反应时间为2-4h。8.根据权利要求I所述的合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于步骤(3)中所述重氮化试剂选自亚硝酸钠或烷基亚硝酸酯；所述烷基亚硝酸酯中的烷基是3飞个碳原子的直链或支链烷基；所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或乙腈中任一种；所述引发剂选自过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯或偶氮二异丁腈中任一种。9.根据权利要求I所述的合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于步骤(3)中重氮化试剂与4-哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩尔比为1.3:1-1.5:1 ;弓丨发剂与4-哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩尔比为O. 02:1，硼酸酯与4-哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1。10.根据权利要求I所述的合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于所述步骤(3)中所述反应温度为20°C，反应时间为2-3h。全文摘要本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种合成克里唑替尼(Crizotinib)中间体的方法，具体步骤为a)以4-甲磺酸酯哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)为原料，与4-硝基吡唑反应，制备化合物3；b)利用水合肼还原硝基，得到氨基化合物4；c)利用亚硝酸叔丁酯进行重氮化，在自由基引发剂过氧化苯甲酰存在下，与硼酸酯化合物5反应，制备克里唑替尼(Crizotinib)中间体(1)。相比于现有合成方法，本专利技术方法具有以下优点使用重氮化的方法合成硼酸酯产物，相比于现有方法即Pd催化的Miyaura硼化方法，本方法避免了使用昂贵的钯催化剂及配体，并且具有反应条件温和、收率高、操作简便、原料廉价易得、反应周期短等优点，非常易于工业化大生产。文档编号C07F5/02GK102898449SQ201210352349公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月21日 优先权日2012年9月21日专利技术者匡春香, 王卓 申请人:同济大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于合成路线如下：其中：硼酸酯中的R1表示氢原子、碳原子数为1？~20的任意烷氧基或硼酸酯；R2表示氢原子、碳原子数为1？~20的任意烷基或芳基；R3表示氢原子、碳原子数为1？~20任意烷基或芳基；具体步骤如下：(1)以4？甲磺酸酯哌啶？1？甲酸叔丁酯为原料，在碱的存在下与4？硝基吡唑在溶剂中进行反应，反应温度为？5℃至溶剂回流温度，反应时间为1？24小时，生成4？[4？氨基？1H？吡唑？1？基]哌啶？1？甲酸叔丁酯；其中：碱与4？甲磺酸酯哌啶？1？甲酸叔丁酯的摩尔量之比为1：1？3：1；4？硝基吡唑与4？甲磺酸酯哌啶？1？甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1？1.5：1；(2)在溶剂中，在还原剂的条件下，将4？[4？氨基？1H？吡唑？1？基]哌啶？1？甲酸叔丁酯还原为4？[4？氨基？1H？吡唑？1？基]哌啶？1？甲酸叔丁酯；其中：还原剂与4？[4？氨基？1H？吡唑？1？基]哌啶？1？甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1？5：1；反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为1？24小时；(3)在溶剂中，在重氮化试剂及引发剂作用下，与硼酸酯反应，得到克里唑替尼中间体；其中：重氮化试剂与4？[4？氨基？1H？吡唑？1？基]哌啶？1？甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1？3：1，引发剂与4？[4？氨基？1H？吡唑？1？基]哌啶？1？甲酸叔丁酯的摩尔比为0.1：1？0.01：1；硼酸酯与4？[4？氨基？1H？吡唑？1？基]哌啶？1？甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1？1.5：1；反应温度在？5℃至溶剂回流温度，反应时间为1？24小时。2012103523492100001dest_path_image002.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：匡春香，王卓，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：
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