本发明专利技术公开了如结构式（I）的含有嘧啶和吡啶环的经取代的芳香族双环化合物，以及其药学上可接受的盐。本发明专利技术化合物是作用为酪氨酸激酶抑制剂，优选为SRC族激酶(SFKs)抑制剂，特别是作为SFK/JAK激酶多重抑制剂，且甚至更佳是作为c-SRC/JAK激酶双重抑制剂，藉此抑制STAT3活化，因此抑制特定细胞种类的异常生长。尤其是，本发明专利技术化合物是用以治疗或抑制由于STAT3失调而造成的一些疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于--种包含嘧啶和吡啶环的经取代的芳香族双环化合物,及其药学上可接受的盐类。本专利技术化合物可作用为酪氨酸激酶抑制剂，优选为SRC族激酶(SFKs)抑制剂，特别是SFK/JAK激酶多重抑制剂,和更优选为c-SRC/JAK激酶双重抑制剂,藉此抑制STAT3活性，因此抑制特定细胞种类的异常生长。尤其是,本专利技术化合物可用来治疗或抑制由于STAT3失调而造成的一些疾病。现有技术发炎和癌症是由致癌性(内部的)和环境性(外部的)路径所联结(Yu etal. , Nature Reviews Cancer 2009)。内部路径是由在转化后细胞中的基因或外成性变化来活化。此等变化包含那些会造成与两面神激酶(Janus激酶，JAK)族酪氨酸激酶相关的 在受体—相关JAK族成员中的致癌突变亦构成某些类型的癌症。这些受体、以及非受体酪氨酸激酶(例如c-SRC)可由外部路径活化,外部路径为与癌症发炎相关的环境因子(其包含紫外光(UV)辐射、化学致癌物质、感染、压カ和抽烟)。藉由内部和外部路径两者所诱发的活化酪氨酸激酶可磷酸化和活化转录因子讯息转换器和转录活化剂3 (STAT3),其接着形成位移到細胞核的ニ聚体,在此他们直接调控一群目标基因的表現。除了上调涉及増殖、存活、侵入和转移的数种基因，STAT3会诱发许多細胞因子、趋化因子和其它介体的表现,例如与癌症促进发炎反应相关的白細胞介素-6和环加氧酶4。重要的是，许多这些細胞因子、趋化因子和其它介体的受体会接着进ー步活化STAT3,因此形成自分泌和旁分泌前馈回路,其会造成对基因程序的稳定改变并且促进癌症发炎反应。STAT3被认为在选择性诱发和维持前致癌性发炎微环境中扮演关键角色,在恶性转化初期与癌症发展期间皆是如此。STAT3的持续活化会调控肿瘤促进发炎反应的扩展，并且增加肿瘤細胞増殖、存活和入侵，同时抑制抗肿瘤免疫反应。因此，STAT3为有吸引力的分子标靶，可用以发展新的癌症疗法或调控免疫反应以增进癌症治疗。数种小分子抑制剂,可用以有效阻碍STAT3讯息传递路径，已经被熟知于现有技术中(Deng et al. , Current Cancer Drug Targets, 2007)。这些抑制剂，由结构来看，可被分为五种化合物。它们包含(1)自然产物和衍生物，例如姜黄素、白藜芦醇和其它；(2)酪氨酸磷酸化抑制剂酿氨酸磷酸化抑制剂；(3)含钼络合物；(4)肽类似物(peptidomiraetics)；以及(5)氮杂螺烧(azaspiranes)。由现有技术亦可知，取代直接和特定地抑制STAT3,可能藉由抑制上游目标而有效地阻碍STAT3讯息传递路径。确实，如上所述，STAT3转录因子为JAK和c-SRC激酶两者的下游受动器，且由这些激酶在酪氨酸705 (Y705)的酪氨酸磷酸化而加以活化,其为STAT3ニ聚化和STAT3的转录因子功能活化的首要条件。因此c-SRC和JAK作用在转录因子STAT3的上游，且它们的抑制将导致在STAT3相依肿瘤中对STAT3讯息传递路径的阻碍。文献已报导(Johnson et al. , Clin. CancerRes, 2007 和 WO 2008/077062, Board of Regents, The University of Texas System),c-SRC和JAK抑制剂具有协同抗肿瘤作用。确实，c-SRC可藉由(例如)达沙替尼(Dasatinib)来快速且持久地抑制，其中STAT3只经过瞬时去活化。在以达沙替尼培养期间，加入JAK抑制剂(例如吡啶酮6或AG490)会造成STAT3的持续抑制，尽管并未显示达沙替尼活化JAK。结合c-SRC和JAK抑制会由于增加的細胞凋亡而造成协同細胞毒性。因此，使用结合治疗，可得到数种路径的持久抑制，例如STAT3讯息传递路径，其已知对于癌細胞存活和增殖很重要。SRC激酶家族(SFKs)是由非受体酪氨酸激酶所组成，其在调节用以控制細胞増殖、移动性、黏附性和存活率的讯息传递路径中扮演关键角色。在不同的癌症中，SFKs和一些生长因子受体是过度表达。(Halpern M. S. , EnglandJ. M. , Kopen G. C，Christou A. A.，Taylor R. L. Jr. , Endogenous c—src as a Determinant of the Tumorigenicity orsrc Oncogenes, Proc Natl Acad Sd U S A. 1996 93 (2) : 824-827. Haura, E. B. , Zheng, Z.,Song,L. , Cantor, A. , Bepler, G. , Activated Epidermal Growth Factor Receptor-Stat-3Signaling Promotes Tumor Survival In Vivo in Non-Small Cell Lung Cancer, Clin.Cancer Res. 2005，11(23) :8288-8294.) c-SRC在对于区域性组织缺氧、有限养分、和对于自毁的内部细胞作用的反应中扮演一角色。在许多固体和液体肿瘤中会观察到c-SRC的异常表达和/或活性,其在影响化学抗性中扮演关键角色。几乎任何可导致受体酪氨酸激酶活化的生长因子皆显示能活化c-SRC，使得c-SRC成为癌症疗法的非常有吸引力的标靶。由于在癌症、骨质疏松症、中风、心肌梗塞和血管渗漏等等中已经暗示有c-SRC的活化和或许过度表达,c-SRC的小分子抑制剂可有利于治疗数种疾病状态。然而,使用酪氨酸激酶抑制剂来抑制SFKs已经被显示在头和颈鳞状癌与非小细胞肺癌细胞株中会造成细胞毒性、细胞循环停止、和细胞凋亡。(文献.Johnson, F. M. , Saigal, B.，Talpaz, Μ. , and Donate, N.J. , Dasatinib(BMS-354825)Tyrosine Kinase Inhibitor Suppresses Invasion andInduces Ce11 Cycle Arrest and Apoptosis of Head and Neck Squamous Ce11 Carcinomaand Non-small Cell Lung Cancer Cells，Clin Cancer Res，11:6924-6932，2005.)在头和颈鳞状恶性肿瘤与非小细胞肺癌细胞株中，达沙替尼会造成细胞毒性、细胞循环停止和细胞凋亡。然而，尽管有SFKs的持久抑制与STAT3的初期抑制，STAT3无法被持久地抑制。Janus激酶(JAKs)为细胞激酶且由四种成员构成，JAKl、JAK2、JAK3和TYK2。JAKs可在由一些细胞因子所诱导的細胞行为的调节中扮演重要角色，并且是用以掌控细胞存活、増殖、分化和細胞凋亡的多样讯息传递路径的关键成员。在肿瘤形成中已经暗示有.JAK激酶的过度活化。在2005年,造成组成性活化JAK2的JAK2 (JAK2V6I7F)的复发突变被发现在多数脊髓增生失调症的病患身上，包含真性红血球增多本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈斯·MC阿里斯特，马克西米连·姆伦，桑米特里·森古达，沙卡·杰拉姆·谢蒂，
申请(专利权)人：德比欧法姆有限公司，奥里格恩探索科技有限公司，
类型：
国别省市：
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