1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备方法技术

本发明专利技术的目的在于提供可用作丙型肝炎治疗药合成中间体的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及该合成中间体的新的制备方法。根据本发明专利技术，在使1位和4位具有离去基团的反式-2-丁烯衍生物在碱的存在下与丙二酸酯类反应时，作为碱使用特定量的碱金属醇盐或碱金属氢化物，并且使用特定量的丙二酸酯类制备环丙烷环二酯，进而使用其合成手性体或非手性体的1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备方法
本专利技术涉及(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体的制备方法。通过本专利技术的方法制备的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷可用作丙型肝炎治疗药的合成中间体。
技术介绍
(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷为对作为丙型肝炎治疗药而正在开发的各种HCVNS3蛋白酶抑制剂等的合成有用的中间体。作为用于合成(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的中间体，1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷和1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的手性体被认为有用。在专利文献1和专利文献2的实施例21中记载有以下内容：在二氯甲烷中，于氢氧化钾(90%片状)和三辛酰基甲基氯化铵的存在下使反式-1,4-二溴丁烯-2与丙二酸二乙酯反应，从而以89%的收率制得2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯。另外，对使用1,4-二氯-2-丁烯或1,4-二溴-2-丁烯形成环丙烷环的反应，在非专利文献1~3等中有报告。但是，这些方法为在收率方面、以属于卤素的二氯甲烷作为溶剂的方面、属于固液二相系反应的方面等工业上不适合的方法。先前技术文献专利文献专利文献1：日本特开昭56-45425号专利文献2：美国专利第4,252,739号非专利文献非专利文献1：StevenD.R.Christie等,Chem.Commun.,2004,2474-2475非专利文献2：KatsuhikoMiura等,SYNLETT2006,第12期,第1883-1886页非专利文献3：KatsuhikoMiura等,J.Org.Chem.2004,69,2427-2430。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术所要解决的课题在于，提供可用作丙型肝炎治疗药合成中间体的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体的新的制备方法。本专利技术所要解决的课题在于，提供工业上可实际应用的制备方法，所述制备方法为1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体的非手性体和手性体的制备方法。解决课题的手段本专利技术人为解决上述课题而深入研究，结果通过在使1位和4位具有离去基团的反式-2-丁烯衍生物在碱的存在下与丙二酸酯类反应时，作为碱使用特定量的碱金属醇盐或碱金属氢化物，并且使用特定量的丙二酸酯类，成功地以高收率合成乙烯基环丙烷环二酯，从而完成本专利技术。此外，成功地使用它们以工业上可实际应用的方法合成手性体或非手性体的1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其盐，从而完成本专利技术。即，根据本专利技术，可提供以下专利技术。[1]以下列式(4)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(i)，工序(i)为通过使以下列式(3)(式中，Z表示卤素原子或OR3，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物在碱金属醇盐或碱金属氢化物的存在下与丙二酸酯类反应，来制备以下列式(4)(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序，在上述工序(i)中，相对于1当量的以上述式(3)表示的化合物使用1.5当量以上的碱金属醇盐或碱金属氢化物，相对于1当量的碱金属醇盐或碱金属氢化物使用1当量以上的丙二酸酯类。[2][1]中记载的方法，所述方法在工序(i)之前进一步包括以下工序(ii)、工序(iii)和工序(iv)，所述工序(ii)为将以下列式(1)(式中，X1表示氢原子或R1，X2表示氢原子或R2，R1和R2各自独立表示可被取代的碳原子数2~11的烷基羰基、碳原子数8~21的芳烷基羰基或碳原子数7~13的芳基羰基。其中，X1和X2同时为氢原子的情况除外。)表示的化合物用酸或碱水解，制备以下列式(2)表示的化合物的工序；所述工序(iii)为使在上述工序(ii)中制得的以上述式(2)表示的化合物与R3X(式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基，X表示卤素原子。)表示的化合物反应，制备以下列式(3b)(式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物的工序；所述工序(iv)为通过使在上述工序(iii)中制得的以上述式(3b)表示的化合物结晶来制备以下列式(3a)(式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物的工序。[3][1]或[2]中记载的方法，其中，所述方法包括在工序(i)之后纯化以式(4)表示的化合物的工序。[4]以下列式(5)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(v)和工序(vi)，所述工序(v)为通过[1]~[3]的任一项中记载的方法制备以下列式(4)(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序；所述工序(vi)为通过将在上述工序(v)中制得的以上述式(4)表示的化合物进行水解或进行水解和光学离析，来制备以下列式(5)(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序。[5][4]中记载的方法，其中，工序(vi)为通过使在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物与酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液反应，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-1)。[6][4]中记载的方法，其中，工序(vi)为将在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物进行水解制备以下列式(5a)(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物，接着通过将以上述式(5a)表示的化合物进行利用酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液的光学离析或利用具有光学活性的碱性化合物或色谱法的光学离析，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-2)。[7][4]中记载的方法，其特征在于，工序(vi)为通过将在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物进行利用酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液的光学离析或利用色谱法的光学离析来制备具有光学活性的以下列式(4a)(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物，接着通过将以上述式(4a)表示的化合物进行水解，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-3)。[8][4]~[7]的任一项中记载的方法，其中，以式(5)表示的化合物的绝对立体化学为(1S,2S)。[9]以下列式(7)或(8)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(vi)、工序(vii)和工序(viii)，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.16 JP 2010-0313221.以下列式(4)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(i)，所述工序(i)为通过使以下列式(3)表示的化合物在碱金属醇盐或碱金属氢化物的存在下与丙二酸酯类反应，来制备以下列式(4)表示的化合物的工序，其中相对于1当量的以下列式(3)表示的化合物使用1.5当量以上的碱金属醇盐或碱金属氢化物，相对于1当量的碱金属醇盐或碱金属氢化物使用1当量以上的丙二酸酯类：式中，Z表示卤素原子或OR3，R3表示碳原子数6~12的芳基磺酰基；式中，R4表示碳原子数1~10的烷基。2.权利要求1的方法，所述方法在工序(i)之前进一步包括以下工序(ii)、工序(iii)和工序(iv)，所述工序(ii)为将以下列式(1)表示的化合物用酸或碱水解，制备以下列式(2)表示的化合物的工序，所述工序(iii)为使在上述工序(ii)中制得的以下列式(2)表示的化合物与以R3X表示的化合物反应，式中R3表示碳原子数6~12的芳基磺酰基，X表示卤素原子，制备以下列式(3b)表示的化合物的工序，所述工序(iv)为通过使在上述工序(iii)中制得的以下列式(3b)表示的化合物结晶来制备以下列式(3a)表示的化合物的工序：式中，X1表示氢原子或R1，X2表示氢原子或R2，R1和R2各自独立表示碳原子数2~11的烷基羰基，其中X1和X2同时为氢原子的情况除外；式中，R3表示碳原子数6~12的芳基磺酰基；式中，R3表示碳原子数6~12的芳基磺酰基。3.权利要求1或2的方法，其中，所述方法包括在工序(i)之后纯化以式(4)表示的化合物的工序。4.以下列式(5)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(v)和工序(vi)，所述工序(v)为通过权利要求1~3中任一项的方法制备以下列式(4)表示的化合物的工序，所述工序(vi)为通过将在上述工序(v)中制得的以下列式(4)表示的化合物进行水解或进行水解和光学离析来制备以下列式(5)表示的化合物的工序：式中，R4表示碳原子数1~10的烷基；式中，R4表示碳原子数1~10的烷基。5.权利要求4的方法，其中，工序(vi)为通过使在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物与酶、含有所述酶的细胞、所述细胞的制备物或培养所述细胞得到的培养液反应，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-1)。6.权利要求4的方法，其中，工序(vi)为将在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物进行水解，制备以下列式(5a)表示的化合物，接着通过将以下列式(5a)表示的化合物进行利用酶、含有所述酶的细胞、所述细胞的制备物或培养所述细胞得到的培养液的光学离析或利用具有光学活性的碱性化合物或色谱法的光学离析，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-2)：式中，R4表示碳原子数1~10的烷基。7.权利要求4的方法，其中，工序(vi)为通过将在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物进行利用酶、含有所述酶的细胞、所述细胞的制备物或培养所述细胞得到的培养液的光学离析或利用色谱法的光学离析，来制备具有光学活性的以下列式(4a)表示的化合物，接着通过将以下列式(4a)表示的化合物进行水解，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-3)：式中，R4表示碳原子数1~10的烷基。8.权利要求4~7中任一项的方法，其中，以式(5)表示的化合物的绝对立体化学为(1S,2S)。9.以下列式(7)或(8)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(vi)、工序(vii)和工序(viii)，所述工序(vi)为通过权利要求4~7中任一项的方法制...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿须间夕纪，铃木龙哉，竹原润，日高次彦，朝田久仁子，三宅良磨，出来岛康方，川端润，
申请(专利权)人：株式会社API，
类型：
国别省市：