抗CDH3抗体及其用途制造技术

技术编号:7977725 阅读:161 留言:0更新日期:2012-11-16 03:51
本发明专利技术涉及抗CDH3抗体,其能用放射性同位素标记。此外,本发明专利技术提供包含抗CDH3抗体作为活性成分的药物组合物和方法。由于CDH3在胰腺、肺、结肠、前列腺、乳腺、胃或肝癌细胞中强烈表达,本发明专利技术在胰腺、肺、结肠、前列腺、乳腺、胃或肝癌治疗中是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗CDH3抗体,使用所述抗体来治疗或预防或诊断CDH3相关疾病的方法,以及包含所述抗体的药物组合物或诊断试剂盒。
技术介绍
钙粘蛋白是细胞-细胞粘附糖蛋白,它们形成钙依赖性细胞间连接点,而且在系统发生中及在成年组织和器官的发育和维持中发挥至关重要的作用(NPL1)。在胚胎发生期间,特定钙粘蛋白的细胞表达导致嗜同性相互作用,这些相互作用在细胞分选和组织分层的过程中是至关重要的(NPL2-4)。这些细胞附着的改变在细胞失稳中发挥重要作用,而且可改变受到细致调节的上皮结构分化过程(NPL5-6)。因为这个原因,已经有人暗示钙粘蛋白的功能丧失或过表达以及编码这些蛋白的基因的背后的控制分子机制与癌发生有关 (NPL7)。钙粘蛋白家族细分成多个亚家族,包括经典的E-、P_、和N-钙粘蛋白,每个亚家族表现出独特的组织分布(NPL 8)。虽然E-钙粘蛋白在所有上皮组织中表达,但是P-钙粘蛋白(CDH3)的表达仅仅局限于分层的上皮的基底层或下层,包括前列腺和皮肤,而且还局限于乳腺肌上皮细胞(NPL 9-10)。现在有大量的证据也揭示异常P-钙粘蛋白表达与细胞增殖及与结肠、乳腺、肺、甲状腺、和宫颈的肿瘤有关(NPL11-12)。人P-钙粘蛋白据报告是被针对外阴表皮样癌生成的NCC-CAD-299单克隆抗体识别的抗原(NPLlO)。预期对P-钙粘蛋白介导的粘附和细胞内信号传导的调控会导致体内肿瘤细胞增殖和存活降低。因而,鉴于P-钙粘蛋白似乎在细胞增殖和实体瘤进展中拥有关键作用,期望生成针对P-钙粘蛋白的抗体,它能给具有多种癌症的患者提供治疗效益。针对癌症特异性分子的单克隆抗体已经证明在癌症治疗中是有用的(NPL13)。除了用于乳腺癌、恶性淋巴瘤和结肠癌的人源化或嵌合抗体诸如曲妥单抗(NPL13)、利妥昔单抗(NPL14)和贝伐单抗(NPL15)等临床应用的成功例子之外,有若干针对其它分子靶标的单克隆抗体正处于开发中,而且人们正在评估它们的抗肿瘤活性。预期这些单克隆抗体会给具有没有有效疗法的肿瘤的患者带来希望。关于这些单克隆抗体的其它重要问题之一,是实现针对癌细胞的选择性治疗效果,而避免由于它们对表达靶分子的细胞的特异性反应而造成的严重毒性(NPL17-19,PTL1-4)。引用列表专利文献PTL I W02002/097395PTL 2 W02004/110345PTL 3 W02006/114704PTL 4 W02007/102525非专利文献NPL I Conacci-Sorrell M, et al. , J Clin Invest, 109:987-91, (2002NPL 2 Nose A, et al.,Cell, 54:993-1001,(1988)NPL 3 =Steinberg MS, et al. ,. Proc Natl Acad Sci USA, 91:206-9,(1994)NPL 4 =Takeichi M. Science, 251:1451-5,(1991)NPL 5 =Daniel Cff,et al. , Dev Biol, 169:511-9,(1995)NPL 6 Nose A and Takeichi M.J Cell Biol, 103:2649-58,(1986)NPL 7 Behrens J. Cancer Metastasis Rev, 18:15-30(1999) NPL 8 Takeichi M. Development, 102:639-55 (1988)NPL 9 =Takeichi M. J Cell Biol 103:2649-58,(1986)NPL 10 Shimoyama Y,et al. , Cancer Res, 49:2128-33(1989)NPL 11 :GamalIo, Modern Pathology, 14:650-654, (2001)NPL 12 Stefansson, et al.,J. Clin. Oncol. 22(7):1242-1252(2004)NPL 13 Harris, M. Lancet Oncol, 5:292-302 (2004)NPL 14 Baselga, J. Oncology, 61:SuuplSuupl 214-21(2004)NPL 15 Maloney, D. G. , et al. Blood, 90:2188-2195 (1997)NPL 16 Ferrara, N. , et al. Nat Rev Drug Discov, 3:391-400(2004)NPL 17 Crist,ff. M. , et al. J Clin Oncol, 19:3091-3102(2001)NPL 18 ffunder, J. S. , et al. J Bone Joint Surg Am, 80:1020-1033 (1998)NPL 19 Ferguson, ff. S. and Goorin, A. M. Cancer Invest, 19:292-315(2001)专利技术概述本专利技术提供针对⑶H3的单克隆抗体,它们特异性识别⑶H3多肽,诸如具有SEQ IDNO 2所示氨基酸序列的多肽,或其片段。本专利技术提供了用9°Y标记的抗CDH3单克隆抗体在携带癌细胞系的异种移植小鼠中具有显著的抗肿瘤活性。具体而言,本专利技术涉及下面各项[I] 一种抗体或其片段,其中所述抗体包含H(重)链V(可变)区和L(轻)链V区,其中所述H链V区和L链V区选自下组(a)包含具有SEQ ID N0:4所示的氨基酸序列的H链V区中所含的互补决定区(OTR)或与之功能上等同的⑶R的H链V区,以及包含具有SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的L链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的L链V区;(b)包含具有SEQ ID NO: 20所示的氨基酸序列的H链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的H链V区,以及包含具有SEQ ID NO: 28的氨基酸序列的L链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的L链V区;(C)包含具有SEQ ID NO: 36所示的氨基酸序列的H链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的H链V区,以及包含具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的L链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的L链V区;和(d)包含具有SEQ ID NO:68、72、76或80所示的氨基酸序列的H链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的H链V区,以及包含具有SEQ IDNO:60的氨基酸序列的L链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的L链V区,且其中所述抗体能够结合⑶H3多肽或其部分肽。在典型的实施方案中,所述抗体选自下组小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、抗体片段、以及单链抗体。[2]本专利技术的抗体或其片段能够与细胞毒剂、治疗剂、放射性同位素标记物或荧光标记物缀合。在典型的实施方案中,抗体被放射性同位素标记物标记。在更典型的实施方案中,放射性同位素标记物选自9(1钇(9°Y)、125碘(125I)和111铟(mIn)。[3]在受试者中治疗或预防与CDH3有关的疾病,或抑制表达CDH3的细胞的生长的方法,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体或其片段,其中所述抗体包含H(重)链V(可变)区和L(轻)链V区,其中所述H链V区和L链V区选自下组 (a)包含具有SEQID N0:4所示的氨基酸序列的H链V区中所含的互补决定区(CDR)或与之功能上等同的⑶R的H链V区,以及包含具有SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的L链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的L链V区; (b)包含具有SEQID N0:20所示的氨基酸序列的H链V区中所含的CDR或与之功能上等同的⑶R的H链V区,以及包含具有SEQ ID N0:28的氨基酸序列的L链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的L链V区; (c)包含具有SEQID NO: 36所示的氨基酸序列的H链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的H链V区,以及包含具有SEQ ID N0:44的氨基酸序列的L链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的L链V区;和 (d)包含具有SEQID N0:68、72、76或80所示的氨基酸序列的H链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的H链V区,以及包含具有SEQ IDNO:60的氨基酸序列的L链V区中所含的⑶R或与之功能上等同的⑶R的L链V区, 且其中所述抗体能够结合CDH3多肽或其部分肽。2.权利要求I的抗体或其片段,其中所述H链V区和L链V区选自下组 (a)包含具有SEQID NO:6所示的氨基酸序列的CDRl、具有SEQ IDN0:8所示的氨基酸序列的⑶R2、和具有SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列的⑶R3的H链V区,和包含具有SEQID NO: 14所示的氨基酸序列的⑶R1、具有SEQ ID NO: 16所示的氨基酸序列的⑶R2、和具有SEQ ID NO: 18所示的氨基酸序列的⑶R3的L链V区, (b)包含具有SEQID NO:22所示的氨基酸序列的CDRl、具有SEQ IDN0:24所示的氨基酸序列的⑶R2、和具有SEQ ID NO: 26所示的氨基酸序列的⑶R3的H链V区,和包含具有SEQ ID NO: 30所示的氨基酸序列的CDRl、具有SEQ ID NO: 32所示的氨基酸序列的CDR2、和具有SEQ ID NO: 34所示的氨基酸序列的⑶R3的L链V区; (c)包含具有SEQID NO:38所示的氨基酸序列的CDRl、具有SEQ IDN0:40所示的氨基酸序列的⑶R2、和具有SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列的⑶R3的H链V区,和包含具有SEQ ID NO: 46所示的氨基酸序列的CDRl、具有SEQ ID NO: 48所示的氨基酸序列的CDR2、和具有SEQ ID NO: 50所示的氨基酸序列的⑶R3的L链V区;和 (d)包含具有SEQID NO: 54所示的氨基酸序列的CDRl、具有SEQ IDN0:70...

【专利技术属性】
技术研发人员:柴康弘吉冈弘树山元进司工藤爱子大泽龙司黄宝星中村佑辅远藤启吾
申请(专利权)人:肿瘤疗法科学股份有限公司
类型:发明
国别省市:

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