KOC1衍生的肽和包含它们的疫苗制造技术

本发明专利技术提供了具有诱导细胞毒性T细胞的能力的KOC1衍生的表位肽。本发明专利技术还提供编码所述肽的多核苷酸，呈递所述肽的抗原呈递细胞，和靶向所述肽的细胞毒性T细胞，以及诱导抗原呈递细胞或CTL的方法。本发明专利技术还提供了含有它们作为活性成分的组合物和药物组合物。此外，本发明专利技术提供了使用本发明专利技术的肽、多核苷酸、抗原呈递细胞、细胞毒性T细胞或药物组合物来治疗和/或预防癌症，和/或预防其手术后复发的方法。还提供了诱导针对癌症的免疫应答的方法。

Koc1 derived peptides and vaccines containing them

【技术实现步骤摘要】
KOC1衍生的肽和包含它们的疫苗本申请是申请日为2015年7月31日，申请号为201580052377.4，专利技术名称为“KOC1衍生的肽和包含它们的疫苗”的中国专利技术专利申请的分案申请。
专利技术涉及生物科学领域，更具体的说涉及癌症治疗领域。具体而言，本专利技术涉及作为癌症疫苗有效的新肽，使用所述肽治疗和/或预防肿瘤的方法，以及包含所述肽的药物组合物。本申请要求提交于2014年08月04日提交的日本专利申请(日本专利申请号2014-158919,2014-158920,和2014-158921)的权益，其全部内容通过提述并入本文。专利技术背景已经显示细胞毒性T细胞(CTLs)可识别主要组织相容性复合物(MHC)I类分子上发现的肿瘤相关抗原(TAA)所衍生的表位肽，然后杀死肿瘤细胞。从发现黑素瘤抗原(MAGE)家族以来，已经通过免疫学方法发现了许多其它TAA(NPL1:BoonT,IntJCancer1993May8,54(2):177-80；NPL2:BoonT&vanderBruggenP,JExpMed1996Mar1,183(3):725-9)。这些TAAs中的一些目前正在作为免疫治疗靶标进行临床开发。在这些TAAs中的数个中，鉴定了可以被CTLs识别的表位肽，并且预期它们在用于各种类型的癌症的免疫治疗中的应用(NPL3:HarrisCC,JNatlCancerInst1996Oct16,88(20):1442-55；NPL4:ButterfieldLH等人,CancerRes1999Jul1,59(13):3134-42；NPL5:VissersJL等人,CancerRes1999Nov1,59(21):5554-9；NPL6:vanderBurgSH等人,JImmunol1996May1,156(9)3308-14；NPL7:TanakaF等人,CancerRes1997Oct15,57(20):4465-8；NPL8:FujieT等人,IntJCancer1999Jan18,80(2):169-72；NPL9:KikuchiM等人,IntJCancer1999May5,81(3):439-66；NPL10:OisoM等人,IntJCancer1999May5,81(3):387-94)。到目前为止，已经报道了使用这些TAA衍生的CTL表位肽的几项临床试验。不幸的是，许多这些临床试验显示出低的客观反应率(NPL11:BelliF等人,JClinOncol2002Oct15,20(20):4169-80；NPL12:CouliePG等人,ImmunolRev2002Oct,188:33-42；NPL13:RosenbergSA等人,NatMed2004Sep,10(9):909-15)。因此，仍然需要鉴定可以用于癌症免疫治疗的新的CTL表位。在通过使用含有23,040种基因的全基因组cDNA微阵列的基因表达概况分析，将KOC1(胰岛素样生长因子IImRNA结合蛋白3，也描述为IGF2BP3或IMP-3；参考序列:GeneBank登录号NM_006547.2(SEQIDNO:109))鉴定为在肺癌中上调的基因(NPL14:KikuchiT等人,Oncogene.2003Apr10；22(14):2192-205；PTL1:WO2004/031413)。观察到在超过90％的肺癌患者的肿瘤细胞中KOC1特异性表达上调，但其在除睾丸和胎盘之外的其他正常重要器官中不表达。此外，显示了作为通过RNA干扰下调KOC1表达的结果，表达KOC1的癌细胞系中的细胞增殖受到抑制。最近，已经鉴定了KOC1衍生的HLA-A24限制性CTL表位肽(PTL2:WO2006/090810；NPL15:SudaT等人,CancerSci.2007Nov；98(11):1803-8)和HLA-A2限制性CTL表位肽(PTL3:WO2011/067920；NPL16:TomitaY等,CancerSci.2011Jan；102(1):71-8)。这些肽在具有HLA-A24型或HLA-A2型的癌症患者中有效，但不能预期对不具有这些HLA型的癌症患者具有效果。[引用列表][专利文献][PTL1]WO2004/031413[PTL2]WO2006/090810[PTL3]WO2011/067920[非专利文献][NPL1]BoonT,IntJCancer1993May8,54(2):177-80[NPL2]BoonT&vanderBruggenP,JExpMed1996Mar1,183(3):725-9[NPL3]HarrisCC,JNatlCancerInst1996Oct16,88(20):1442-55[NPL4]ButterfieldLH等人,CancerRes1999Jul1,59(13):3134-42[NPL5]VissersJL等人,CancerRes1999Nov1,59(21):5554-9[NPL6]vanderBurgSH等人,JImmunol1996May1,156(9):3308-14[NPL7]TanakaF等人,CancerRes1997Oct15,57(20):4465-8[NPL8]FujieT等人,IntJCancer1999Jan18,80(2):169-72[NPL9]KikuchiM等人,IntJCancer1999May5,81(3):459-66[NPL10]OisoM等人,IntJCancer1999May5,81(3):387-94[NPL11]BelliF等人,JClinOncol2002Oct15,20(20):4169-80[NPL12]CouliePG等人,ImmunolRev2002Oct,188:33-42[NPL13]RosenbergSA等人,NatMed2004Sep,10(9):909-15[NPL14]KikuchiT等人,Oncogene.2003Apr10；22(14):2192-205[NPL15]SudaT等人,CancerSci.2007Nov；98(11):1803-8[NPL16]TomitaY等人,CancerSci.2011Jan；102(1):71-8专利技术概述本专利技术涉及肽，其可以诱导对表达KOC1的细胞特异性的CTLs。当这些肽通过人白细胞抗原(HLA)呈递在抗原呈递细胞(APCs)上时，诱导显示出针对表达KOC1的细胞的特异性细胞毒性活性的CTLs。迄今已经鉴定的具有CTL诱导能力(CTL诱导力)的KOC1衍生肽是HLA-A2限制性肽或HLA-A24限制性肽，其不能诱导针对不表达这些HLAs的细胞的CTLs。因此，常规肽不适合在不具有这些HLA的受试者中进行免疫治疗。HLA-A11，HLA-A33和HLA-A03是亚洲人常见的等位基因(Sett本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有细胞毒性T细胞(CTL)诱导能力的少于15个氨基酸的肽，其包含选自以下组的氨基酸序列：/n(a)选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:86、87、90、92、46、95和41；以及/n(b)选自下组的氨基酸序列中取代、缺失、插入和/或添加了1、2或数个氨基酸的氨基酸序列：SEQ ID NO:86、87、90、92、46、95和41。/n

【技术特征摘要】
20140804 JP 2014-158919;20140804 JP 2014-158920;201.具有细胞毒性T细胞(CTL)诱导能力的少于15个氨基酸的肽，其包含选自以下组的氨基酸序列：
(a)选自下组的氨基酸序列：SEQIDNO:86、87、90、92、46、95和41；以及
(b)选自下组的氨基酸序列中取代、缺失、插入和/或添加了1、2或数个氨基酸的氨基酸序列：SEQIDNO:86、87、90、92、46、95和41。


2.权利要求1的肽，其包含氨基酸序列，其中将选自下组(a)至(c)的一个或多个取代引入选自下组的氨基酸序列中：SEQIDNO:86、87、90、92、46、95和41：
(a)用苏氨酸或丝氨酸取代自N端起的第二个氨基酸；
(b)用天冬氨酸或谷氨酸取代自N端起的第三个氨基酸；和
(c)用酪氨酸取代C末端的氨基酸。


3.权利要求1的肽，其由选自下组的氨基酸序列组成：SEQIDNO:86、87、90、92、46、95和41。


4.多核苷酸，其编码权利要求1至3中任一项的肽。


5.组合物，其包含药学上可接受的载体和选自下组(a)至(e)的至少一种成分：
(a)一种或多种类型的权利要求1至3中任一项的肽；
(b)一种或多种类型的多核苷酸，其以可表达的形式编码权利要求1至3中任一项的肽；
(c)抗原呈递细胞(APC)，其在其细胞表面上呈递权利要求1至3中任一项的肽与HLA抗原的复合物；
(d)外来体，其在其细胞表面上呈递权利要求1至3中任一项的肽与HLA抗原的复合物；和
(e)CTL，其靶向权利要求1至3中任一项的肽。


6.权利要求5的组合物，其是用于诱导CTL的组合物，其中所述成分是选自下组(a)至(d)的至少一种成分：
(a)一种或多种类型的权利要求1至3中任一项的肽；
(b)一种或多种类型的多核苷酸，其以可表达的形式编码权利要求1至3中任一项的肽；
(c)抗原呈递细胞(APC)，其在其细胞表面上呈递权利要求1至3中任一项的肽与HLA抗原的复合物；和
(d)外来体，其在其细胞表面上呈递权利要求1至3中任一项的肽与HLA抗原的复合物。


7.权利要求5的组合物，其是药物组合物。


8.权利要求7的组合物，其用于选自下组的一种或多种用途：(i)癌症治疗，(ii)癌症预防(防范)和(iii)手术后癌症复发的预防(防范)。


9.权利要求7的组合物，其用于诱导针对癌症的免疫应答。


10.权利要求8或9的组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：膀胱癌、宫颈癌、胆管细胞癌、慢性髓性白血病(CML)、大肠癌、直肠癌、食管癌、弥漫性胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、肾癌、头颈癌、软组织肿瘤和睾丸癌。


11.权利要求5至10中任一项的组合物，其配制为用于对HLA-A01阳性的受试者施用。


12.诱导具有CTL诱导能力的APC的离体或体外方法，其包含选自下组的步骤：
(a)体外或离体将APC与权利要求1至3中任一项的肽接触；和
(b)将编码权利要求1至3中任一项的肽的多核苷酸导入APC。


13.诱导CTL的体外方法，其包含选自下组的步骤：
(a)将CD8阳性T细胞与APC共培养，所述APC在其表面上呈递HLA抗原与权利要求1至3中任一项的肽的复合物；
(b)将CD8阳性T细胞与外来体...

【专利技术属性】
技术研发人员：角田卓也，大泽龙司，山下祥子，渡边朝久，引地哲郎，
申请(专利权)人：肿瘤疗法科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP