类肽化合物及其制备方法、纳米载体以及药物组合物技术

提供一种类肽化合物，包括：半胱氨酸(Cys)亚单位、1,4‑丁二胺(Nlys)亚单位、胡椒基胺亚单位、丙酸胺亚单位和1‑萘胺亚单位，所述类肽化合物对EGFR蛋白具有亲和力和选择性，同时具有药物包载效率，没有毒性。还提供了一种包括所述类肽的纳米载体、药物组合物以及该药物组合物在制备治疗与人表皮生长因子受体1(EGFR)相关的疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】类肽化合物及其制备方法、纳米载体以及药物组合物
本公开的实施例涉及一种类肽化合物及其制备方法、纳米载体、药物组合物以及该药物组合物在制备治疗与人表皮生长因子受体1(EGFR)相关的疾病的药物中的用途。
技术介绍
源自神经上皮的肿瘤统称为脑胶质瘤，占颅脑肿瘤的40％～50％，是最常见的颅内恶性肿瘤，年发病率为3～8人/10万人口。肺癌是目前发病及致死率最高的癌症，肺癌脑转移和由于血脑屏障的因素导致肺癌更加难以被治愈。癌症的靶向治疗和活体成像已经成为当今学术界、临床医学界最为热门的课题之一。目前临床上应用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类化疗药物，但该类药物选择性差，毒副作用大，容易引起不良反应。而抗体等蛋白类药物虽然特异性高、毒副作用小，但由于其分子质量大、结构复杂、容易引起免疫反应和产生耐药性，且其制备工艺复杂以至于价格高昂，难以为普通肿瘤患者所承受。
技术实现思路
本公开至少一实施例提供一种类肽化合物，该类肽化合物包括：半胱氨酸(Cys)亚单位、1,4-丁二胺(Nlys)亚单位、胡椒基胺亚单位、丙酸胺亚单位和1-萘胺亚单位。例如，在本公开至少一实施例提供的类肽化合物中，所述类肽化合物包含的亚单位的顺序为半胱氨酸(Cys)亚单位—1,4-丁二胺(Nlys)亚单位—1,4-丁二胺(Nlys)亚单位—胡椒基胺亚单位—1,4-丁二胺(Nlys)亚单位—丙酸胺亚单位—1-萘胺亚单位。例如，在本公开至少一实施例提供的类肽化合物中，所述类肽化合物具有式I所示的结构：本公开至少一实施例还提供一种制备上述任一项所述的类肽化合物的方法，其中，所述方法包括固相合成法连接亚单位。例如，在本公开至少一实施例提供的方法中，所述方法包括以下步骤：(1)按照所述类肽化合物的亚单位的连接顺序，将所述类肽化合物的第一个亚单位连接至固相载体上；(2)将溴乙酸或溴乙酰氯与连接至所述固相载体上的第一个亚单位的氨基进行反应形成酰胺键；(3)将所述类肽化合物的第二个亚单位的供体与步骤(2)得到的产物进行反应，取代掉溴原子，完成第二个亚单位的连接；(4)重复进行步骤(2)和(3)，直至完成所有亚单位的连接；(5)从所述固相载体上将合成得到的类肽化合物裂解下来得到该类肽化合物。本公开至少一实施例还提供一种纳米载体，该纳米载体包括：如上任一项所述的类肽化合物、聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)和聚乙二醇(PEG)，其中，所述聚乙二醇(PEG)连接所述类肽化合物和所述聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)。例如，在本公开至少一实施例提供的纳米载体中，所述类肽化合物与所述聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)的摩尔比为1:5～1:1，所述PEG与所述PAMAM的摩尔比为1:25～1:35。例如，在本公开至少一实施例提供的纳米载体中，所述聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)的代数为4代以上。本公开至少一实施例还提供一种药物组合物，包括：如上任一项所述的纳米载体；以及药学上接受的辅料。例如，在本公开至少一实施例提供的药物组合物中，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或至少两种的组合。本公开至少一实施例还提供一种如上任一项所述的药物组合物在制备治疗与人表皮生长因子受体1(EGFR)相关的疾病的药物中的用途。例如，在本公开至少一实施例提供的用途中，所述疾病包括胶质瘤和肺癌脑转移。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本专利技术的一些实施例，而非对本专利技术的限制。图1为本公开一实施例提供的一种类肽化合物的制备方法的流程图；图2为本公开一实施例提供的一种纳米载体的结构示意图；图3为本公开一实施例提供的一种纳米载体的扫描电子显微镜图；图4为本公开一实施例提供的一种纳米载体穿透血脑屏障的能力示意图；图5为本公开一实施例提供的随着时间的变化纳米载体穿透血脑屏障的示意图；以及图6为本公开一实施例提供的一种纳米载体与浓度为55.6nM、22.8nM、11.4nM、5.70nM和2.85nM的EGFR蛋白结合的表面等离基元共振检测的结果图。附图标记：10-纳米载体；11-类肽化合物；12-聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)；13-聚乙二醇(PEG)。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例的附图，对本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。除非另外定义，本公开使用的技术术语或者科学术语应当为本专利技术所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开中使用的“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的要素涵盖出现在该词后面列举的要素及其等同，而不排除其他要素。本公开的亚单元(monomer)是指在固相合成类肽化合物中加入的原料胺。本公开的亚单位(subunit)是指组成类肽化合物的结构单元。除非特殊说明，本文中的“EGFR”指的是人表皮生长因子受体1。除非特殊说明，本文中的“nM”指的是“nmol/L”，“μM”指的是“μmol/L”，“mM”指的是“mmol/L”。借助实体瘤的高通透性和滞留效应(Enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR)，新型药物载体可通过被动靶向的方式将药物载带到肿瘤部位。特异性的靶向给药需要借助采用特定的识别元件，使得药物在肿瘤部位选择性地主动富集，使得药物的浓度增加，渗透作用提高，从而显著提高疗效。活体成像以识别元件作为主体，结合荧光、核磁等成像手段实现目的。因此识别元件是整个靶向药物以及活体成像的重中之重，例如，该识别元件包括抗体、多肽、类肽和核酸适配体等肿瘤部位特定受体蛋白的靶向分子。在各种靶向分子中，适配体小分子具备了一系列特有的优势，例如，免疫原性低、组织渗透性好、分子量小、稳定性高、易于修饰且经济等。本公开至少一实施例提供一种类肽化合物，该类肽化合物包括：半胱氨酸(Cys)亚单位、1,4-丁二胺(Nlys)亚单位、胡椒基胺亚单位、丙酸胺亚单位和1-萘胺亚单位。需要说明的是，类肽化合物是以N-取代甘氨酸作为结构单元的多肽模拟物。相较于多肽化合物，类肽化合物的侧链从α-碳上转移到了N上。不同于传统的多肽化合物只有20种氨基酸，类肽化合物由亚单元合成法合成，其组成单元由不同的胺所决定的，胺的种类成千上万，因此类肽化合物的序列种类极为丰富，可以针对不同的靶标开发不同的化学序列结构，并且由于类肽化合物不被酶所识别，类肽化合物能够有效地抵抗体内的蛋白酶解作用，这使得类肽化合物在作为分子探针上具有更加明显的优势。基于类肽化合物分子探针开发的药物递送系统和分子成像系统可以增强药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种类肽化合物，包括：半胱氨酸(Cys)亚单位、1,4-丁二胺(Nlys)亚单位、胡椒基胺亚单位、丙酸胺亚单位和1-萘胺亚单位。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】一种类肽化合物，包括：半胱氨酸(Cys)亚单位、1,4-丁二胺(Nlys)亚单位、胡椒基胺亚单位、丙酸胺亚单位和1-萘胺亚单位。


根据权利要求1所述的类肽化合物，其中，所述类肽化合物包含的亚单位的顺序为半胱氨酸(Cys)亚单位—1,4-丁二胺(Nlys)亚单位—1,4-丁二胺(Nlys)亚单位—胡椒基胺亚单位—1,4-丁二胺(Nlys)亚单位—丙酸胺亚单位—1-萘胺亚单位。


根据权利要求1所述的类肽化合物，其中，所述类肽化合物具有式I所示的结构：





一种权利要求1-3中任一项所述的类肽化合物的制备方法，其中，所述方法包括固相合成法连接亚单位。


根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
(1)按照所述类肽化合物的亚单位的连接顺序，将所述类肽化合物的第一个亚单位连接至固相载体上；
(2)将溴乙酸或溴乙酰氯与连接至所述固相载体上的第一个亚单位的氨基进行反应形成酰胺键；
(3)将所述类肽化合物的第二个亚单位的供体与步骤(2)得到的产物进行反应，取代掉溴原子，完成第二个亚单位的连接；
(4)重复进行步骤(2)和(3)，直至完成所有亚单位的连接；
(5)从所述固...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵子健，
申请(专利权)人：京东方科技集团股份有限公司，北京京东方技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11