新型多巴胺前体制造技术

本文公开的发明专利技术涉及适用于治疗诸如帕金森病的神经退化性疾病的新型化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型多巴胺前体
本专利技术一般涉及可用于治疗神经退化性疾病或病症的化合物。
技术介绍
帕金森病(PD)的特征是多巴胺能黑质纹状体投射神经元(dopaminergicnigrostriatalprojectionneurons.)的优先脆弱性和丧失。有人提出PD的几种细胞机制。这些包括氧化应激和线粒体应激。左旋多巴(Levodopa)，也称为L-多巴(L-dopa)，在大脑中被转化为多巴胺，仍然是治疗帕金森病的黄金标准。然而，目前主要使用左旋多巴/卡比多巴(carbidopa)的组合以补充缺失的多巴胺的PD治疗是一种有效的对症治疗，然而不能预防疾病的进展。另外，L-多巴的不溶性和频繁使用大剂量导致大量副作用。例如，左旋多巴吸收不良，可能在胃中保留很长时间。一些研究表明在L-多巴/多巴胺降解期间诱导氧化细胞死亡，这给L-多巴治疗带来了额外的困难。L-多巴的毒性也有助于黑质(substantianigra)中多巴胺能细胞(dompaminergiccells)的过早死亡。L-多巴吸收不良，一旦进入大脑，它会立即转化为多巴胺，部分可能导致开关波动。此外，在左旋多巴治疗的4至6年内，许多患者的作用开始减弱，而下一剂的衰退更快(wearoff)。这称为衰退效应。另外，多巴胺能神经元继续恶化并最终因过早死亡而消失。多巴胺能细胞的损失部分归因于多巴胺水解产生的ROS。多巴胺能细胞的氧化环境导致细胞凋亡和细胞进一步退化。已经开发出许多策略来克服一些观察到的这些困难。对于某些患者，与片剂(tablet)的剂量相比，使用左旋多巴和卡比多巴(Sinemet)组合的液体形式所产生的波动较小，并且延长了“开启”时间。但是没有用于保护细胞免于过早死亡的治疗方法。PD治疗方案中最主要和最关键的未达成的需求之一是，通过挽救多巴胺能神经元免受细胞死亡，阻止疾病的进展，并防止或至少降低血液和大脑中L-多巴水平的波动，以维持恒定的多巴胺水平。
技术介绍
：[1]美国专利号3,803,120[2]国际专利申请号WO2006/056604[3]国际专利申请号WO2009/007696[4]美国专利号5,073,547[5]美国专利号4,065,566[6]国际专利申请号No.WO2007/091017[7]国际专利申请号No.WO2013/168021[8]`国际专利申请号No.WO2013/017974[9]美国专利号号8,304,452。
技术实现思路
因此，本文公开的本专利技术的目的是介绍一新型化合物，所述新型化合物稳定和有效地通过抑制凋亡途径来预防细胞死亡的，并且所述化合物是以缓慢释放模式递送L-多巴的手段。与神经退化性疾病(诸如PD)的标准L-多巴治疗的相比，本专利技术的L-多巴衍生物的水溶性和酰胺形式显示出若干优点，包括稳定性和生物利用度。使用本专利技术化合物的治疗方式提供了使神经元细胞(例如多巴胺能神经元)免于细胞死亡的手段，同时为多巴胺能细胞提供了L-多巴。这些可以通过向大脑提供稳定的左旋多巴来解决，从而防止左旋多巴的衰退，同时保护多巴胺能神经元免于在黑质中细胞死亡。因此，在第一方面，提供了一种通式(I)的化合物：其中：R为一C1-C5烷基；并且n为零或1。本专利技术的新颖化合物不包括一化合物，其中R为甲基和n为0。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，所述C1-C5烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一些实施例中，所述C1-C5烷基选自甲基、正丁基、异丙基、叔丁基和正戊基。在一些实施例中，所述C1-C5烷基是甲基。在一些实施例中，n为1且R为甲基。应当理解，本文提供的化合物包含手性中心(chiralcenter)。这样的手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以对映体纯的形式(enantiomericallypureform)，或以立体异构或非对映异构体混合物形式(stereoisomericordiastereomericmixtures)提供。还应该理解，化合物可以在体内发生差向异构(epimerization)。因此，由于在体内发生差向异构化(epimerization)的化合物，例如以其(R)形式施用化合物等同于以其(S)形式施用化合物，反之亦然。另外，每个氨基酸残基可以是L-或D-形式。本专利技术的化合物可以以“游离碱(freebase)”或“游离酸(freeacid)”的形式提供，即以质子化/烷基化或非质子化/非烷基化的形式提供，或者可以以药学上可接受的盐的形式提供。这样的盐可以衍生自无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等，以及衍生自有机酸的盐，例如脂族一元和二元羧酸(aliphaticmono-anddicarboxylicacid)、苯基取代的链烷酸(phenyl-substitutedalkanoicacids)、羟基链烷酸(hydroxyalkanoicacids)、链烷二酸(alkanedioicacids)、芳族酸(aromaticacids)、脂族和芳族磺酸(aliphaticandaromaticsulfonicacids)等。这些盐可能包括硫酸盐(sulfate)、焦硫酸盐(pyrosulfate)、硫酸氢盐(bisulfate)、亚硫酸盐(sulfite)、亚硫酸氢盐(bisulfite)、硝酸盐(nitrate)、磷酸盐(phosphate)、磷酸一氢盐(monohydrogenphosphate)、磷酸二氢盐(dihydrogenphosphate)、偏磷酸盐(metaphosphate)、焦磷酸盐(pyrophosphate)、氯化物(chloride)、溴化物(bromide)、碘化物(iodide)、乙酸盐(acetate)、丙酸盐(propionate)、辛酸盐(caprylate)、异丁酸盐(isobutyrate)、草酸盐(oxalate)、丙二酸盐(malonate)、琥珀酸盐(succinate)、辛二酸盐(suberate)、癸二酸盐(sebacate)、富马酸盐(fumarate)、马来酸盐(maleate)、扁桃酸盐(mandelate)、苯甲酸盐(benzoate)、氯苯甲酸盐(chlorobenzoate)、甲基苯甲酸盐(methylbenzoate)、二硝基苯甲酸盐(dinitrobenzoate)、邻苯二甲酸盐(phthalate)、苯磺酸苯磺酸盐(benzenesulfonate)、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)、苯乙酸盐(phenylacetate)、柠檬酸盐(citrate)、乳酸盐(lactate)、马来酸盐(maleate)、酒石酸盐(tartrate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)等等。对于其他的盐类，请见“药学盐PharmaceuticalSalts”，J.ofPharmaceuti本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于：所述化合物的通式(I)为：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180208 US 62/627,879;20180208 US 62/627,8861.一种化合物，其特征在于：所述化合物的通式(I)为：



其中：
R为一C1-C5烷基；并且
n为零或1，
不包括一化合物，其中n为0且R为甲基。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：n是1。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述C1-C5烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。


4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述C1-C5烷基选自甲基、正丁基、异丙基、叔丁基和正戊基。


5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述C1-C5烷基是甲基。


6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：n为1且R为甲基。


7.一种多巴胺的L-多巴前体，其特征在于：所述多巴胺的L-多巴前体具有如权利要求1所述的结构。


8.一种氧化诱导的炎性丝裂原的活化蛋白激酶的途径的抑制剂，其特征在于：所述抑制剂具有如权利要求1所述的结构。


9.如权利要求8的抑制剂，其特征在于：所述氧化诱导的炎性丝裂原的活化蛋白激酶是JNK和P38MAPK。


10.一种组合物，其特征在于：所述组合物包括如权利要求1所述的化合物。


11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于：所述组合物是一药物组合物。


12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于：所述组合物适合于口服给药、通过气雾剂给药、通过吸入给药、经鼻给药、肠胃外给药、皮下给药、经皮给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、颊部给药、腹膜内给药、直肠给药或阴道给药。


13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述组合物适合于口服给药。


14.如权利要求11所述的组合物，其特征在于：所述组合物用于保护细胞免受氧化应激。


15.如权利要求1所述的化合物用于减少或逆转人类或动物细胞的氧化应激或炎性状态的体内方法中的用途。


16.如权利要求1所述的化合物在治疗神经退化性疾病或病症或治疗以脑多巴胺水平降低为特征或与其相关的疾病或病症的用途。


17.一种减少或逆转人类或动物细胞的氧化应激或炎性状态的方法，其特征在于：所述方法包括使用通式(I)的化合物治疗一对象：



其中
R为一C1-C5烷基；以及
n为零或1。


18.如权利要求17所述的方法，其特征在于：所述方法用于治疗以脑多巴胺水平降低为特征或与其相关的疾病或病症。


19.一种治疗神经退化性疾病或病症...

【专利技术属性】
技术研发人员：达芙妮·阿特拉斯，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL