一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法技术

本发明专利技术公开一种采用第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，开环中间体I经过第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂活化重排C＝C后形成闭环中间体Ⅱ，再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦。采用第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂活化重排开环中间体Ⅰ的C＝C形成闭环中间体Ⅱ，此反应过程第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂用量为开环中间Ⅰ的0.5‑1mol％，溶剂采用乙酸乙酯，反应温度保持70‑75℃，催化剂用量少、工艺条件温和节能、有机溶剂安全环保。本发明专利技术的制备方法经济、环保、成本低，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法
本专利技术涉及医药合成
，具体涉及一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是一种单链RNA病毒，其核心蛋白包含包膜蛋白E1和E2、膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其中蛋白酶NS3/4A在病毒圆熟过程中起着重要的作用，已被证实是发现丙型肝炎药物的有效靶点之一。帕利普韦作为联合治疗抗HCV的直接作用药物，是一种HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂，可以抑制病毒复制所需的多聚蛋白的解聚。帕利普韦是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一，CAS号为1216941-48-8，其结构如下：现有帕利普韦的制备方法中，多采用第一代Hoveyda-Grubbs催化剂，在开环中间体Ⅰ合成闭环中间体Ⅱ的过程中，催化剂用量高达5mol％，而且价格昂贵，造成生产成本较高；且在催化过程中需使用剧毒的二氯乙烷作为溶剂，不利于安全和环保；同时，其催化反应对温度要求极高，需长时间保持100℃的高温，造成能源消耗巨大。因此，为解决现有技术中存在的催化剂使用成本高、催化工艺不环保、催化过程耗能高的难题，急需寻找一种新的催化工艺，攻克制备帕利普韦的技术壁垒。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，以解决现有技术的不足。本专利技术采用以下技术方案：一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，开环中间体I经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C＝C后形成闭环中间体Ⅱ，再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦；反应路线如下：进一步地，在惰性气体保护氛围下，开环中间体I于溶剂中经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C＝C后形成闭环，再经后处理得到闭环中间体Ⅱ。更进一步地，闭环反应体系中第二代Hoveyda-Grubbs催化剂用量为开环中间Ⅰ的0.5-1mol％。更进一步地，闭环反应体系中溶剂采用乙酸乙酯。更进一步地，闭环反应体系中反应温度为70-75℃，反应时间为20-30小时，反应时间包括第二代Hoveyda-Grubbs催化剂加入时间。更进一步地，闭环反应体系中惰性气体为氮气。更进一步地，闭环反应后的后处理包括除去溶剂、析出固体、过滤、干燥。进一步地，以Boc-L-羟脯氨酸为原料获得开环中间体I，反应路线如下：进一步地，氨基脱保护反应体系中，有机试剂为二氯甲烷，氨基脱保护试剂为氯化氢乙醇溶液，后处理固体析出试剂为甲基叔丁基醚。进一步地，酰胺化处理反应体系中，有机纯化试剂为乙腈、乙酸乙酯。本专利技术的有益效果：本专利技术采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排开环中间体Ⅰ的C＝C形成闭环中间体Ⅱ，再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦。采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排开环中间体Ⅰ的C＝C形成闭环中间体Ⅱ，此反应过程第二代Hoveyda-Grubbs催化剂用量为开环中间Ⅰ的0.5-1mol％，溶剂采用乙酸乙酯，反应温度保持70-75℃，催化剂用量少、工艺条件温和节能、有机溶剂安全环保，解决了目前制备帕利普韦时催化剂用量大、溶剂毒性大、反应耗能高的问题。本专利技术的制备方法经济、环保、成本低，有利于工业化生产。本专利技术得到的闭环中间体Ⅱ及终产物帕利普韦的纯度和收率比使用第一代催化剂还略有提高，使用本专利技术有利于后处理过程中产物的纯化。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本专利技术，但并不用来限定本专利技术的实施范围。以下实施例中所用化学试剂均为常规商用试剂，涉及的搅拌均可采用150转/分搅拌。实施例1：开环中间体Ⅰ的合成在30L二甲基亚砜中加入1.0kgBoc-L-羟脯氨酸，室温(25-30℃)下搅拌10分钟，冷却至8-10℃后在30分钟内逐渐加入1.2kg叔丁醇钾，在30℃下搅拌2小时，冷却至8-10℃后再30分钟内逐渐加入1.1kg6-氯菲啶，在30℃下搅拌过夜，TLC监测至反应完全，25℃下加入30L去离子水，搅拌15分钟，用乙酸乙酯洗4次，待水层温度冷却至10℃以后，用1NHCL调节水层PH值至1，加乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯层，浓缩获得初产物，加入石油醚搅拌12小时后过滤得固体物。室温(25-30℃)下，在固体物中加入17L二氯甲烷，冷却至10℃加入1.32kgN,N-二异丙基乙胺，搅拌10分钟，加入1.43kg2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、915g中间体a，27℃下搅拌反应12小时，反应完全后，加7L水，加入500g无水Na2SO4干燥分离有机相，35℃蒸发溶剂获得浓棕色液体，加入10L异丙醇将浓棕色液体稀释分散，27℃下搅拌16小时，析出固体，过滤，再用500ml异丙醇清洗固体，真空干燥2小时，60℃烘箱烘3小时，加入16L二氯甲烷，观察颜色变成棕色，冷却至10℃后加入7.8L5mol/L氯化氢乙醇溶液，在室温(25-30℃)搅拌3小时，TLC监测反应完全后，50℃下浓缩得1.6Kg固体，再在30℃下加入15L二氯甲烷，冷却至0-5℃，加入1.7kgN-甲基吗啡啉，在3℃下加入79g1-羟基苯并三唑、1.21kg2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，搅拌10分钟，在5分钟内加入791g中间体b，0℃搅拌3小时，TCL监测反应完全，加5.3L水搅拌10分钟，去除水层，加入12L5wt％的柠檬酸溶液清洗有机相，再加5.3L水清洗有机相。用无水Na2SO4干燥，40℃下浓缩获得浓缩物，加入15L5v/v％的异丙醇/石油醚溶液，25℃搅拌16小时析出固体，过滤获得1.8kg固体产物后，用25v/v％的乙酸乙酯/石油醚过柱纯化，获得纯化后产物1.5kg，HPLC检测纯度为97.50％。中间体a、b可以在市场上直接购买，其结构式如下：中间体a的结构：中间体b的结构式：实施例2：第二代Hoveyda-Grubbs催化闭环反应制备闭环中间体Ⅱ在500L反应釜中加入320L乙酸乙酯，通入氮气20小时，赶走溶剂中残留的空气，在氮气保护氛围下，加入800g上述实施例1的固体产物，搅拌条件下75℃加热溶液并回流，在5小时内逐渐加入3.09g第二代Hoveyda-Grubbs催化剂，继续搅拌加热回流20小时，TLC监测至反应完成。55℃浓缩蒸除溶剂，获得2kg粗品，在26℃下加入6L乙酸乙酯搅拌溶解混合物，通过硅胶床过滤混合物，乙酸乙酯清洗硅胶床，50℃浓缩蒸除溶剂，获得1.5kg浓棕色液体，再加入2L10v/v％的乙酸乙酯/石油醚搅拌分散，26℃搅拌16小时析出固体、过滤，加入500ml10v/v％乙酸乙酯/石油醚清洗固体，4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，其特征在于，开环中间体I经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C＝C后形成闭环中间体Ⅱ，再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦；/n反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，其特征在于，开环中间体I经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C＝C后形成闭环中间体Ⅱ，再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦；
反应路线如下：





2.根据权利要求1所述的采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，其特征在于，在惰性气体保护氛围下，开环中间体I于溶剂中经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C＝C后形成闭环，再经后处理得到闭环中间体Ⅱ。


3.根据权利要求2所述的采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，其特征在于，闭环反应体系中第二代Hoveyda-Grubbs催化剂用量为开环中间Ⅰ的0.5-1mol％。


4.根据权利要求2所述的采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，其特征在于，闭环反应体系中溶剂采用乙酸乙酯。


5.根据权利要求2所述的采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王喆明，谭昊，
申请(专利权)人：杭州勇诚睿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33