一种达沙布韦关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开一种达沙布韦关键中间体的制备方法，化合物A：2‑溴苯腈和化合物B：2‑吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C：N‑(2‑氰基苯基)吡啶酰胺；底物C再与底物D：1‑叔丁基‑3,5‑二碘‑2‑甲氧基苯反应，即制得达沙布韦关键中间体1‑(3‑叔丁基‑5‑碘‑4‑甲氧基苯基)二氢嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。采用化合物A和化合物B反应制备底物C，反应由TEA(三乙胺)、DMEDA(N,N'‑二甲基乙二胺)、碘化亚铜参与催化，于80‑100℃条件下进行10‑20h，降温至25‑35℃即终止反应，避免了毒性催化剂、昂贵磷配体的使用，工艺简单，反应条件温和、淬灭容易，收率高，有利于规模化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种达沙布韦关键中间体的制备方法
本专利技术涉及医药合成
，具体涉及一种达沙布韦关键中间体的制备方法。
技术介绍
N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺，IUPACname：N-{6-[5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl)-2-methoxy-3-(2-methyl-2-propanyl)phenyl]-2-naphthyl}methanesulfonamide，分子式：C26H27N3O5S，CAS：1132935-63-7，是一种非核苷类聚合酶抑制剂，商品名为达沙布韦(Dasabuvir)，是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一，结构式：1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是合成达沙布韦的关键中间体。由1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成达沙布韦，可通过如下路径(CN102746239A)：在微波管中，通过氮气喷射使1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和碳酸钠溶液的乙醇-甲苯溶液脱气。加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物，再继续脱气。密封管，于100℃下微波加热1h。用二氯甲烷稀释，用柠檬酸溶液和盐水洗涤。然后，有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌。通过Celite过滤，真空浓缩。研磨得目标产物达沙布韦。1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可通过N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺和1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应制备。现有技术中多集中于1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯合成路线的研究(CN102746239A；高志博.1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成[J].河北科技师范学院学报,2017,31(1):39-43.)。而N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺合成路线研究不多，通常是由-氨基苯甲腈和2-溴吡啶在Mo(CO)6、CataCXiumA、Pd(OAC)2、DBU参与下催化合成，其中钼毒性大并且用量大、磷配体CataCXiumA较贵、反应收率比较低，只有37％左右。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种达沙布韦关键中间体的制备方法，以解决现有技术的不足。本专利技术采用以下技术方案：一种达沙布韦关键中间体的制备方法，化合物A：2-溴苯腈和化合物B：2-吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C：N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺；底物C再与底物D：1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应，即制得1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。进一步地，化合物A和化合物B发生取代反应制备底物C，具体包括如下步骤：1)、于25-35℃、搅拌条件下，向0.05-0.2g/ml化合物A的甲苯溶液中加入化合物B，加入三乙胺、N,N'-二甲基乙二胺，脱气10-30min，加入碘化亚铜，脱气10-30min；其中，化合物A、化合物B、三乙胺、N,N'-二甲基乙二胺、碘化亚铜的摩尔比为1～3：1～3：2～4：2～4：0.5～2；2)、加热至80-100℃搅拌反应10-20h，再降温至25-35℃终止反应；3)、经后处理得底物C。更进一步地，步骤3)后处理过程如下：终止反应后，将得到的反应混合物加入乙酸乙酯，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土；将洗涤后的乙酸乙酯和滤液合并，用水洗涤，洗涤后的有机层在45-55℃下减压蒸发干燥，得粗品；粗品经一次精制或两次精制后得底物C。合成路线如下：本专利技术的有益效果：本专利技术采用化合物A(2-溴苯腈)和化合物B(2-吡啶甲酰胺)反应制备关键底物C(N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺)，底物C再与底物D(1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯)反应制备达沙布韦关键中间体1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。本专利技术采用化合物A和化合物B反应制备底物C，反应由TEA(三乙胺)、DMEDA(N,N'-二甲基乙二胺)、碘化亚铜参与催化，于80-100℃条件下进行10-20h，降温至25-35℃即终止反应，避免了毒性催化剂、昂贵磷配体的使用，工艺简单，反应条件温和、淬灭容易，收率高(可达85.0％)，有利于规模化大生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本专利技术，但并不用来限定本专利技术的实施范围。实施例1N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(底物C)的制备1、在25℃、搅拌条件下，将40g2-溴苯腈(化合物A)溶于400ml甲苯中，向化合物A的甲苯溶液中，加入26.8g2-吡啶甲酰胺(化合物B)，加入三乙胺(TEA)44.42g、N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA)38.66g，脱气20min，加入碘化亚铜(CuI)20.92g，脱气10min。2、加热至80℃搅拌反应10h，降温至25℃终止反应。3、将步骤2得到的反应混合物用乙酸乙酯定容至200ml，加4g硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土2次，每次100ml。将洗涤后的乙酸乙酯和滤液合并，总有机层用200ml水洗涤，洗涤后的有机层在50℃下减压蒸发干燥，得粗品。4、将步骤3得到的粗品用160ml乙酸乙酯溶解，常温析晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度为51.2％。5、将步骤4得到的产物用100ml乙酸乙酯溶解，加4g活性炭过滤，滤液常温重结晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度为95.3％。收率为42.2％。实施例2底物C的制备1、在25℃、搅拌条件下，将40g化合物A溶于400ml甲苯中，向化合物A的甲苯溶液中，加入26.8g化合物B，加入TEA44.42g、DMEDA38.66g，脱气20min，加入CuI20.92g，脱气10min。2、加热至90℃搅拌反应15h，降温至25℃终止反应。3、将步骤2得到的反应混合物用乙酸乙酯定容至200ml，加4g硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土2次，每次100ml。将洗涤后的乙酸乙酯和滤液合并，总有机层用200ml水洗涤，洗涤后的有机层在50℃下减压蒸发干燥，得粗品。4、将步骤3得到的粗品用160ml乙酸乙酯溶解，常温析晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度83.1％。5、将步骤4得到的产物用100ml乙酸乙酯溶解，加4g活性炭过滤，滤液常温重结晶，过滤，晶体在50℃下减压蒸发干燥，HPLC检测产物(底物C)纯度为98.2％。收率为63.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种达沙布韦关键中间体的制备方法，其特征在于，化合物A：2-溴苯腈和化合物B：2-吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C：N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺；底物C再与底物D：1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应，即制得达沙布韦关键中间体1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。/n

【技术特征摘要】
1.一种达沙布韦关键中间体的制备方法，其特征在于，化合物A：2-溴苯腈和化合物B：2-吡啶甲酰胺发生取代反应制备底物C：N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺；底物C再与底物D：1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯反应，即制得达沙布韦关键中间体1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。


2.根据权利要求1所述的达沙布韦关键中间体的制备方法，其特征在于，化合物A和化合物B发生取代反应制备底物C，具体包括如下步骤：
1)、于25-35℃、搅拌条件下，向0.05-0.2g/ml化合物A的甲苯溶液中加入化合物B，加入三乙胺、N,N'-二甲基乙二胺，脱气1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王喆明，谭昊，
申请(专利权)人：杭州勇诚睿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33