噁拉戈利钠杂质、制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了噁拉戈利钠杂质、制备方法及其应用，属于药物合成及药物质量研究领域。具体而言，本发明专利技术公开了三个噁拉戈利钠杂质式(I)、式(Ⅱ)和式(III)、合成方法，以及该化合物在噁拉戈利钠质量检查时作为杂质对照品的应用。本发明专利技术的实施有效地控制了噁拉戈利钠的质量，从而保证了噁拉戈利钠临床实验的安全性和有效性；

【技术实现步骤摘要】
噁拉戈利钠杂质、制备方法及其应用
本专利技术涉及药物合成及药物质量研究领域，具体涉及一种噁拉戈利钠杂质、制备方法及其应用。
技术介绍
噁拉戈利钠(ElagolixSodium)，化学名：4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-22,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠，一种口服GnRH拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。该产品由艾伯维(Abbvie)与合作伙伴神经分泌生物科学公司(NeurocrineBiosciences)联合研发。艾伯维(Abbvie)于2017年9月向FDA提交了该药的NDA，并获得的了FDA优先审批资格，于2018年7月23日经FDA批准上市，用于治疗因子宫内膜移位症，商品名为Orilissa，该药是目前唯一一个口服治疗子宫内膜异位症的药物。研究表明，现有技术没有相关氧化杂质的研究和制备方法的报道。本专利技术对其氧化杂质进行研究，并对氧化杂质进行分离鉴定，确定氧化杂质为式(I)、式(Ⅱ)和式(III)。已有文献中未见对这三个化合物的报道，本专利技术对这三个化合物的结构进行了鉴定研究，并开发了其制备方法，制备路线如下：这三个化合物可用于噁拉戈利钠的质量研究，评价噁拉戈利钠在储存过程中的质量变化情况，有助于提高药品质量，降低用药风险。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种噁拉戈利钠杂质、制备方法及其应用。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：第一方面，本专利技术涉及一类噁拉戈利钠氧化物，为式(I)、式(Ⅱ)或式(III)所示的化合物：式(I)化合物为(R)-4-((2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-2，3-二氢嘧啶-1(6H)-基)-1-苯乙基)(羟基)氨基)丁酸钠，并具有以下结构：式(Ⅱ)化合物为(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-3-(2-(羟氨基)-2-苯基乙基)-6-甲基嘧啶-2-，4(1H，3H)-二酮，并具有以下结构：式(III)化合物为(E)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-3-(2-(羟基亚氨基)-2-苯基乙基)-6-甲基嘧啶-2-，4(1H，3H)-二酮，并具有以下结构：第二方面，本专利技术涉及前述噁拉戈利钠氧化物的制备方法，以噁拉戈利钠为起始物料，在氧化剂存在的条件下，进行氧化反应，再经分离纯化得到所述化合物。制备路线如下：；其中噁拉戈利钠为(R)-4-((2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)-1-苯乙基)氨基)丁酸钠，结构如下式EG所示：进一步的，氧化反应使用的氧化剂包括氧气、间氯过氧苯甲酸、双氧水或次氯酸钠等。优选所述氧化剂为双氧水。进一步的，使用的双氧水用量为噁拉戈利钠的5～30倍体积。优选使用的双氧水用量为噁拉戈利钠的10～15倍体积。进一步的，氧化反应温度为10～100℃；所述氧化反应的反应时间为5～100小时。更进一步的，所述氧化反应温度为20～30℃。进一步的，为得到高纯度的目标化合物，分离纯化方式可以是柱层析、制备HPLC。进一步的，所述分离纯化的方式为HPLC分离纯化；具体条件为：仪器：ShimadzuLC-8APumps；分析柱：YMCTriartC18，250×50mm,7um；流动相：A为0.1％三氟乙酸水溶液、B为乙腈；梯度：B30％-85％，30min；装载量：500mg/次；流速：110mL/min；柱温：室温；波长：220nm&254nm。第三方面，本专利技术还涉及一种前述的噁拉戈利钠氧化物在噁拉戈利钠有关物质检查及质量研究时作为杂质对照品的用途。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术首次确定了噁拉戈利钠氧化杂质式(I)、式(Ⅱ)和式(III)的结构，并能够高效、优质地获得所需杂质的生产、分离方法，为今后噁拉戈利钠的生产和质量控制起到重要作用。附图说明通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其它特征、目的和优点将会变得更明显：图1：各实施例的式(I)、(Ⅱ)、(III)所示化合物的合成路线图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1在一10mL量瓶中，加入10.59mg噁拉戈利钠，1mL0.3％双氧水，溶解，室温放置2小时，加入9mL50％乙腈-水溶液，HPLC检测，噁拉戈利钠含量17％，式(Ⅱ)所示化合物含量50％，式(I)所示化合物含量13％，式(III)所示化合物含量5％。合成路线如图1所示。实施例2在一10mL量瓶中，加入10.52mg噁拉戈利钠，1mL0.3％双氧水，溶解，90℃放置1小时，加入9mL50％乙腈-水溶液，HPLC检测，噁拉戈利钠含量56％，式(Ⅱ)所示化合物含量18％，式(I)所示化合物含量15％，式(III)所示化合物含量3％。实施例3在一10mL量瓶中，加入10.20mg噁拉戈利钠，1mL0.3％双氧水，溶解，90℃放置2小时，加入9mL50％乙腈-水溶液，HPLC检测，噁拉戈利钠含量18％，式(Ⅱ)所示化合物含量37％，式(I)所示化合物含量14％，式(III)所示化合物含量14％。实施例4向50ml的三口烧瓶中加入1g噁拉戈利钠、150mL10％双氧水，搅拌，20～30℃反应约72小时以上，有固体析出，过滤。LCMS检测，噁拉戈利钠含量28％，式(Ⅱ)化合物含量17％，式(I)和式(III)含量共54％。实施例5向250ml的三口烧瓶中加入15g噁拉戈利钠、150mL10％双氧水，搅拌，20～30℃反应约20小时，补加50mL双氧水，继续搅拌约48小时，有大量固体析出，过滤，制备HPLC分离纯化。得式(I)化合物1.61g，得式(Ⅱ)化合物1.93g、得式(III)化合物3.40g。制备HPLC分离纯化方法：仪器：ShimadzuLC-8APumps；分析柱：YMCTriartC18，250×50mm,7um；流动相：A为0.1％三氟乙酸水溶液、B为乙腈；梯度：B30％-85％，30min；装载量：500mg/次(注射)；流速：110mL/min；柱温：室温；波长：220nm&254nm。其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类噁拉戈利钠氧化物，为式(I)、式(Ⅱ)或式(III)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一类噁拉戈利钠氧化物，为式(I)、式(Ⅱ)或式(III)所示的化合物：





2.一种如权利要求1所述的噁拉戈利钠氧化物的制备方法，其特征在于，以噁拉戈利钠为起始物料，在氧化剂存在的条件下，进行氧化反应，再经分离纯化得到所述化合物。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为氧气、间氯过氧苯甲酸、双氧水或次氯酸钠。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，使用的双氧水用量为噁拉戈利钠的5～30倍体积。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，使用的双氧水用量为噁拉戈利钠的10～15倍体积。


7.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢军，姜春阳，李惠，彭典金，许全胜，张瑞敏，
申请(专利权)人：上海博悦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31