一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备与纯化方法技术

本发明专利技术涉及制药领域，具体涉及一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备与纯化方法，包括以下步骤：（1）将噁拉戈利中间体粗品溶于溶剂；（2）将水杨酸溶于醇类溶剂，然后将其加入步骤（1）中；（3）向步骤（2）中加入水或烷烃类溶剂，搅拌，降至室温；（4）析出固体；（5）将步骤（4）所得固体溶于酯类溶剂，加入磷酸水溶液，萃取得酸水层；（6）向酸水层中加入酯类溶剂后，加入氢氧化钠溶液，萃取分层得有机层；（7）有机层浓干，得到噁拉戈利中间体精品。本发明专利技术通过噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备与纯化，简化了后续产品的生产工艺，降低了生产成本，适合工业化大规模生产。

Preparation and purification of salicylate, an intermediate of oxagol

【技术实现步骤摘要】
一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备与纯化方法
本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备与纯化方法。
技术介绍
子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。艾伯维（AbbVie）与NeurocrineBiosciences开发的妇科药物Orilissa（elagolix）是一种口服促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，通过与垂体腺中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导。2018年7月，该药物获得了美国食品和药物管理局的批准，用于治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。另外，Elagolix联合低剂量激素治疗女性子宫肌瘤相关的重度月经出血（HMB）的新适应症也正在临床试验当中。噁拉戈利关键中间体的结构式如下：专利WO2005007165中通过5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮进行烷基化和Suzuki偶联反应，然后水解脱去Boc基团，并进行氨烷基化，最后水解得到噁拉戈利钠盐。如下路线所示，该路线中间体的纯化使用了柱层析，噁拉戈利钠盐使用阳离子交换柱来制备纯化，整个工艺成本太高，不适合工业化生产。专利CN109651265A中提出以(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮与4-氧代丁酸反应得到噁拉戈利，该方法最终的后处理也是采用柱层析来纯化产物，收率太低。从以上噁拉戈利的合成路线可以看出，目前获得高纯度噁拉戈利需要将中间体进行过柱或者采用离子交换柱来达到纯化产物的目的，这样的操作导致工艺成本太过昂贵，不利于产品的大规模生产。因此，开发一种噁拉戈利中间体的纯化方法，减少柱层析或离子交换柱的操作可大幅度降低生产成本，使其便于工业规模化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备与纯化方法，其具有操作简便，成本低廉，产品纯度和收率高，符合工业化生产的特点。本专利技术的第一目的是提供一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备方法，采取如下的技术方案，包括以下步骤：（1）将噁拉戈利中间体粗品溶于溶剂，加热至30~55℃；（2）将水杨酸溶于醇类溶剂，然后将其加入步骤（1）中，搅拌1~2h；（3）向步骤（2）中加入水或烷烃类溶剂，搅拌1~2h，然后降至室温；（4）析出固体，过滤得到噁拉戈利中间体的水杨酸盐。作为优选，步骤（1）中噁拉戈利中间体粗品与溶剂的重量体积比为1:2~7，进一步优选1:3。作为优选，步骤（1）中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、甲基叔丁基醚，进一步优选醋酸异丙酯。作为优选，步骤（2）中水杨酸和醇类溶剂的重量体积比为1:1~5，进一步优选1:2。作为优选，步骤（2）中噁拉戈利中间体粗品和水杨酸的摩尔量比为1:1~1.4，进一步优选1:1.2。作为优选，步骤（2）中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，进一步优选异丙醇；作为优选，步骤（3）中水或烷烃类溶剂与噁拉戈利中间体粗品的重量体积比为1:5~10，进一步优选1:8；作为优选，步骤（3）中烷烃类溶剂为环己烷、正己烷、正庚烷，进一步优选正庚烷；本专利技术还提供上述噁拉戈利中间体的水杨酸盐的纯化方法，具体包括如下步骤：S-1将步骤（4）所得固体溶于酯类溶剂，加入5~10%磷酸水溶液调节pH至2~3，萃取分层得酸水层；S-2向酸水层中加入步骤S-1中的酯类溶剂后，加入5~10%氢氧化钠溶液调节pH至8~9，萃取分层得有机层；S-3有机层浓干，得到高纯度的噁拉戈利中间体精品。作为优选，步骤S-1中酯类溶剂与磷酸水溶液的体积比为1~3:1，进一步优选2:1。作为优选，步骤S-1和S-2中固体与酯类溶剂的重量体积比为1:5~15，进一步优选1:8。作为优选，步骤S-1和S-2中酯类溶剂为醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯，进一步优选醋酸异丙酯。作为优选，步骤S-2中酯类溶剂与氢氧化钠溶液的体积比为2~5:1，进一步优选3:1。本专利技术的有益效果在于：与传统工艺通过柱层析以及离子交换柱精制的方法相比，本专利技术通过噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备与纯化，简化了后续产品的生产工艺，降低了噁拉戈利钠盐的生产成本，适合工业化大规模生产。此外，本专利技术操作简便，获得的中间体成本低廉，产物纯度和收率都较高。附图说明本专利技术的上述优点和步骤从结合下面附图与实施例的描述中将变得非常明显和容易理解，其中：图1为根据专利技术实施例1纯化前的噁拉戈利中间体Ⅰ检测图谱；图2为根据专利技术实施例1纯化后的噁拉戈利中间体Ⅰ检测图谱。具体实施方式结合以下具体实施，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括本专利技术中，并且以所附的权利要求书保护范围。实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。分析测试仪器为SHIMADZULC-2030C，色谱柱为AgilentZORBAXSB-C18，150mm×4.6mm,3.5μm，检测器为UV检测器，波长为266nm，流动相A为水和三氟乙酸，流动相B为乙腈和三氟乙酸，洗脱程序是0-10min为70%流动相A和30%流动相B，10-30min为10%流动相A和90%流动相B，30-40min为70%流动相A和30%流动相B。实施例1：将10g噁拉戈利中间体Ⅰ（纯度87.2%）溶于30ml甲醇加热至40℃，然后向其加入预先溶解好的水杨酸甲醇溶液（3g水杨酸溶于6ml甲醇），搅拌1h，加入80ml水后继续搅拌1h，然后降至室温，过滤得到12.4g噁拉戈利中间体Ⅰ的水杨酸盐。将所得固体溶于96ml醋酸乙酯，加入48ml10%磷酸水溶液调节pH至2，萃取分层，得酸水层加入96ml醋酸乙酯后，加入32ml10%氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层得有机层，有机层在45℃下浓缩至干得到8.9g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度99.3%）。实施例2：将10g噁拉戈利中间体Ⅰ（纯度87.2%）溶于30ml异丙醇加热至45℃，然后向其加入预先溶解好的水杨酸异丙醇溶液（3.2g水杨酸溶于9ml异丙醇），搅拌1h，加入50ml水后继续搅拌1h，然后降至室温，过滤得到11.7g噁拉戈利中间体Ⅰ的水杨酸盐。将所得固体溶于90ml醋酸乙酯，加入85ml5%磷酸水溶液调节pH至2，萃取分层，得酸水层加入90ml醋酸乙酯后，加入45ml8%氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层得有机层，有机层在45℃下浓缩至干得到8.5g噁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：/n（1）将噁拉戈利中间体粗品溶于溶剂，加热至30~55℃；/n（2）将水杨酸溶于醇类溶剂，然后将其加入步骤（1）中，搅拌1~2h；/n（3）向步骤（2）中加入水或烷烃类溶剂，搅拌1~2h，然后降至室温；/n（4）析出固体，过滤得到噁拉戈利中间体的水杨酸盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）将噁拉戈利中间体粗品溶于溶剂，加热至30~55℃；
（2）将水杨酸溶于醇类溶剂，然后将其加入步骤（1）中，搅拌1~2h；
（3）向步骤（2）中加入水或烷烃类溶剂，搅拌1~2h，然后降至室温；
（4）析出固体，过滤得到噁拉戈利中间体的水杨酸盐。


2.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中噁拉戈利中间体粗品与溶剂的重量体积比为1:2~7。


3.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合。


4.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（2）中水杨酸和醇类溶剂的重量体积比为1:1~5。


5.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（2）中噁拉戈利中间体粗品和水杨酸的摩尔量比为1:1~1.4。


6.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（2）中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种混合。


7.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：车峰峰，周天喜，洪卿，范佩瑶，
申请(专利权)人：奥锐特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33