一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物技术

本发明专利技术涉及一种噁拉戈利钠中间体(式IV)的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物。技术背景子宫内膜异位症是妇科的常见病、多发病，为生育期妇女常见的一种良性浸润性疾病，属妇科疑难病之一。中年妇女患病率约为15％；其发病年龄多在30－49岁之间。生育期妇女的发病率，约占不孕症患者的70％—80％，严重影响妇女的身心健康、工作及生育。噁拉戈利(elagolix)是由AbbVie与Neurocrine Biosciences Inc(NBIX)合作开发的一种口服活性非肽促性腺激素释放激素受体(GnRH)拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位症。目前该药物已向美国FDA提交上市申请。其结构式如式I所示：式IV化合物作为制备噁拉戈利关键中间体，现有文献报道不多，CN200480019502报道的合成路线一如下：该路线使用有毒且易爆的双乙烯酮，生产安全风险较高，不适合工业化生产。WO 2009062087A1报道的合成路线如下：该合成路线收率只有62％，我们重复该路线收率只有57％，该过程收率偏低，造成物料大量浪费，导致成本升高，而且后处理需要过夜搅拌，工序时间长，不适合工业化生产。且在式IV中发现有大量杂质存在，该杂质纯化困难。由此可见，开发一种新的噁拉戈利中间体的制备方法具有重要意义。
技术实现思路
为了克服现有技术中制备噁拉戈利中间体式IV化合物工艺使用有毒试剂、收率低、后处理麻烦等缺点，提出了本专利技术的技术方案。本专利技术主要涉及一种噁拉戈利钠中间体式IV的制备方法。本专利技术技术方案的第一方面涉及一种式IV化合物的制备方法，该制备方法包括：将式I化合物和式II化合物在有机溶剂和水的混合溶剂中进行氨解反应，接着在酸催化下关环制备得到式IV化合物；其中R选自直链或支链的C1-C4取代基或苄基。所述直链或支链的C1-C4的取代基为烷基或烯基；所述烷基优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基；所述烯基优选烯丙基。所述有机溶剂为非质子有机溶剂；优选所述的非质子有机溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)的一种或几种；更优选地所述的有机溶剂为甲苯；所述式IV化合物的制备方法具体为：(1)将式I化合物、式II化合物、有机溶剂和水混合后进行回流反应，反应后将反应体系分层，保留有机层；(2)向有机层中加入酸继续反应，反应结束后分离纯化得到式IV化合物。优选地，所述的有机溶剂与水的体积比为1：0.001～2；更优选为1：0.1～1.0；优选地，所述的式I化合物、式II化合物的质量比为1:0.66～4，更优选为1:1.5～2.0；优选地，所述式II化合物的质量与所述混合溶剂的体积之比为1:8～1:20(g/ml)。优选地，所述氨解反应的反应温度为80～150℃，优选为100-120℃；优选地，所述酸催化下关环制备的反应温度为40～150℃，优选60～120℃，反应时间为0.5～6h，优选1～3h；优选地，所述的酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸二氢钠，更优选为对甲苯磺酸；优选地，所述的式II化合物与酸的质量比为1:0.5～1.5。经研究发现，按照现有文献WO 2009062087 A1的方法在式III化合物合成中采用甲苯做反应溶剂时，再进行酸化反应，会有大量的式IV-imp杂质生成，且该杂质跟式IV化合物的极性比较相近，需要多次结晶才能去除，但不能完全去除，后处理麻烦，且造成物料浪费。我们经过多次试验发现在式III化合物合成中使用有机溶剂和水的混合溶剂做反应溶剂时，可以使反应生成的式III-imp杂质在水的存在下重新转化成原料式I和式II(而不是几乎都转化成式IV-imp)，进而使原料能够进一步的充分转化成式III和式IV，减少式IV-imp杂质生成，提高了原料利用率，进而提高了收率，收率提高明显；且反应溶剂水与有机溶剂易于回收，减少物料三废处理成本；本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，易于工业化等优点。该反应机理如下：本专利技术的技术方案的第二方面涉及一种组合物，包括含量不低于99.5％的式IV化合物，含量不高于0.5％式IV-imp化合物，其中所述含量均采用HPLC面积归一化法测定。该组合物可用于制备高纯度的噁拉戈利；优选地，所述式IV化合物由前述方法制备得到本专利技术的技术方案的有益效果：1.本专利技术的技术方案相比现有技术，避免了式III-imp生成后进一步生成式IV-imp杂质，从而减少式IV化合物中IV-imp杂质的存在，不但提高了收率，而且也解决了杂质难以纯化，后处理麻烦的问题，操作简便，降低了成本。2.本专利技术的技术方案中反应溶剂水与有机溶剂易于回收，且反应条件温和，具有后处理简单，易于工业化等优点。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方式做详细说明。本专利技术的实施方式包括但不局限于下述实施例，其不应当被视为对本专利技术保护范围的限制。原料式II化合物的合成可参考现有技术CN100424078C，其全部内容通过引用并入本文。检测式IV化合物和式IV-imp化合物含量的HPLC分析方法：色谱柱：Waters Xbridge-phenyl 4.6*150mm 3.5μm洗脱剂A：1.0mL全氟丁酸加入1L水中(％V/V)洗脱剂B：MEOH:ACN＝1:1(％V/V)梯度：时间(min)洗脱剂A洗脱剂B0.00604017307020307020.16040306040流速：1.0mL/min运行时间：30min样品体积：10μL检测器：265nm柱温：30℃实施例1：1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成将式II化合物1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(100g)、乙酰乙酸叔丁酯(194.2g)、甲苯(1000ml)、纯化水(100ml)加入2L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(104g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(300ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，异丙醇结晶，即得产物IV化合物104.9g，收率82％，有关物质见表一。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.15(s,3H),5.37(s,2H),5.60(s,2H),7.23～7.56(m,3H),9.02(s,1H).MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式IV化合物噁拉戈利中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：将式I化合物和式II化合物在有机溶剂和水的混合溶剂中进行氨解反应，接着在酸催化下关环制备得到式IV化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171227 CN 2017114452525一种式IV化合物噁拉戈利中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：将式I化合物和式II化合物在有机溶剂和水的混合溶剂中进行氨解反应，接着在酸催化下关环制备得到式IV化合物



其中R选自直链或支链的C1-C4取代基或苄基。


根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述直链或支链的C1-C4的取代基为烷基或烯基；所述烷基优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基；所述烯基优选烯丙基。


根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为非质子有机溶剂；优选自甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)的一种或几种。


根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯。


根据权利要求1-4中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂与水的体积比为1：0.001～2，优选为1：0.1～1.0。


根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的式I化合物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏虎，郭效文，梁玉坤，石凯强，杨锦涛，何康，陶安平，黄鲁宁，安建国，陈茜，顾虹，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33