CDCA1衍生的肽和含有它们的疫苗制造技术

本发明专利技术提供了具有诱导细胞毒性T细胞的能力的CDCA1衍生的表位肽。本发明专利技术还提供编码所述肽的多核苷酸，呈递所述肽的抗原呈递细胞，和靶向所述肽的细胞毒性T细胞，以及诱导抗原呈递细胞或CTL的方法。本发明专利技术还提供了含有它们作为活性成分的组合物和药物组合物。此外，本发明专利技术提供了使用本发明专利技术的肽、多核苷酸、抗原呈递细胞、细胞毒性T细胞或药物组合物来治疗和/或预防癌症，和/或预防其手术后复发的方法。还提供了诱导针对癌症的免疫应答的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CDCA1衍生的肽和含有它们的疫苗
专利技术涉及生物科学领域，更具体的说涉及癌症治疗领域。具体而言，本专利技术涉及作为癌症疫苗有效的新肽，使用所述肽治疗和/或预防癌症的方法，以及包含所述肽的药物组合物。专利技术背景已知细胞毒性T细胞(CTL)可识别主要组织相容性复合物(MHC)I类分子上呈递的肿瘤相关抗原(TAA)所衍生的表位肽(其在肿瘤细胞表面上表达)，然后杀死肿瘤细胞。迄今为止，已经通过免疫学方法发现了包括黑素瘤抗原(MAGE)家族在内的许多TAA(NPL1:BoonT,IntJCancer1993,54(2):177-80；NPL2:BoonT&vanderBruggenP,JExpMed1996,183(3):725-9)。靶向这些TAA的免疫疗法目前正在临床开发中。在一些TAA中，鉴定了可以被CTL识别的表位肽，并且预期它们在用于各种癌症的免疫疗法上的应用(NPL3:HarrisCC,JNatlCancerInst1996,88(20):1442-55；NPL4:ButterfieldLHetal.,CancerRes1999,59(13):3134-42；NPL5:VissersJLetal.,CancerRes1999,59(21):5554-9；NPL6:vanderBurgSHetal.,JImmunol1996,156(9):3308-14；NPL7:TanakaFetal.,CancerRes1997,57(20):4465-8；NPL8:FujieTetal.,IntJCancer1999,80(2):169-72；NPL9:KikuchiMetal.,IntJCancer1999,81(3):459-66；NPL10:OisoMetal.,IntJCancer1999,81(3):387-94)。到目前为止，已经报道了使用这些TAA衍生的CTL表位肽进行癌症免疫疗法的几项临床试验。然而，不幸的是，在许多这些临床试验中，反应率不一定很高(NPL11:BelliFetal.,JClinOncol2002,20(20):4169-80；NPL12:CouliePGetal.,ImmunolRev2002,188:33-42；NPL13:RosenbergSAetal.,NatMed2004,10(9):909-15)。因此，仍然需要鉴定可应用于癌症免疫治疗的新的表位肽。CDCA1(细胞分裂周期相关蛋白1；也描述为NUF2、NDC80动粒复合物组分(NDC80kinetochorecomplexcomponent):Nuf2；参考序列：GeneBank登录号NM_145697(SEQIDNO:44)或GeneBank登录号NM_031423(SEQIDNO:46))，已被鉴定为与CDC2、细胞周期蛋白、拓扑异构酶II和其它细胞周期基因共表达的基因的成员(NPL14:Walkeretal.,CurrCancerDrugTargets2001,1(1):73-83)。已经发现CDCA1与经历有丝分裂的HeLa细胞的着丝粒相关，并被认为是酵母Nuf2的功能同源物(NPL15:WiggePAetal.,JCellBiol2001,152(2):349-60)。同时，基于靶向27648个基因的全基因组cDNA微阵列的基因表达谱分析，已将CDCA1鉴定为在非小细胞肺癌中表达升高的基因(NPL16:Hayamaetal.,CancerRes2006,66(21):10339-48；PTL1:WO2007/013480；PTL2:WO2005/089735)。在肺癌组织和肺癌细胞系中观察到CDCA1表达，但是在除睾丸外的22个正常组织中几乎未观察到表达(NPL16；PTL1)。此外，由于siRNA介导的CDCA1表达的抑制，导致表达CDCA1的肺癌细胞系中细胞增殖的抑制(NPL16；PTL1-2)。此外，在各种癌症如胆管细胞癌、膀胱癌和肾细胞癌中也观察到CDCA1的表达升高(NPL17:HaraoMetal.,IntJCancer2008,123(11):2616-25)。最近，已经鉴定了CDCA1衍生的HLA-A02限制性CTL表位肽(NPL17:Haraoetal.,IntJCancer.2008,123(11):2616-25；PTL3:WO2009/025117)，HLA-A24限制性CTL表位肽(PTL4:WO2009/153992)，HLA-A11限制性CTL表位肽(PTL5:WO2016/021508),HLA-A33限制性CTL表位肽(PTL5:WO2016/021508)和HLA-A03限制性CTL表位肽(PTL5:WO2016/021508)。这些肽的治疗作用在具有HLA-A02型、HLA-A24型、HLA-A11型、HLA-A33型或HLA-A03型的癌症患者中是预期的，但是对于具有除那些以外的HLA类型的癌症患者，期望与相应HLA类型相对应的肽。[引用列表][专利文献][PTL1]WO2007/013480[PTL2]WO2005/089735[PTL3]WO2009/025117[PTL4]WO2009/153992[PTL5]WO2016/021508[非专利文献][NPL1]BoonT,IntJCancer1993,54(2):177-80[NPL2]BoonT&vanderBruggenP,JExpMed1996,183(3):725-9[NPL3]HarrisCC,JNatlCancerInst1996,88(20):1442-55[NPL4]ButterfieldLHetal.,CancerRes1999,59(13):3134-42[NPL5]VissersJLetal.,CancerRes1999,59(21):5554-9[NPL6]vanderBurgSHetal.,JImmunol1996,156(9):3308-14[NPL7]TanakaFetal.,CancerRes1997,57(20):4465-8[NPL8]FujieTetal.,IntJCancer1999,80(2):169-72[NPL9]KikuchiMetal.,IntJCancer1999,81(3):459-66[NPL10]OisoMetal.,IntJCancer1999,81(3):387-94[NPL11]BelliFetal.,JClinOncol2002,20(20):4169-80[NPL12]CouliePGetal.,ImmunolRev2002,188:33-42[NPL13]RosenbergSAetal.,NatMed2004,10(9):909-15[NPL14]Walkeretal.,CurrCancerDrugTargets2001,1(1):73-83[NPL15]WiggeP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有细胞毒性T细胞(CTL)诱导能力的少于15个氨基酸的肽，其包含选自以下组的氨基酸序列：/n(a)选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、8、10、13、25、33至35和37；以及/n(b)在选自下组的氨基酸序列中取代、缺失、插入和/或添加了一个、两个、或数个氨基酸的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、8、10、13、25、33至35和37。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180802 JP 2018-1456071.具有细胞毒性T细胞(CTL)诱导能力的少于15个氨基酸的肽，其包含选自以下组的氨基酸序列：
(a)选自下组的氨基酸序列：SEQIDNO:1、8、10、13、25、33至35和37；以及
(b)在选自下组的氨基酸序列中取代、缺失、插入和/或添加了一个、两个、或数个氨基酸的氨基酸序列：SEQIDNO:1、8、10、13、25、33至35和37。


2.权利要求1的肽，其包含将选自以下(a)至(c)的一个或多个取代引入选自下组的氨基酸序列中的氨基酸序列：SEQIDNO:1、8、10、13、25、33至35和37：
(a)用选自由苏氨酸和丝氨酸组成的组的氨基酸取代自N端起的第二个氨基酸；
(b)用选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组的氨基酸取代自N端起的第三个氨基酸；和
(c)用酪氨酸取代C端的氨基酸。


3.权利要求1的肽，其由选自下组的氨基酸序列组成：SEQIDNO:1、8、10、13、25、33至35和37。


4.多核苷酸，其编码权利要求1至3中任一项的肽。


5.组合物，其包含药学上可接受的载体和选自下组(a)至(e)的至少一种成分：
(a)一种或多种类型的权利要求1至3中任一项的肽；
(b)一种或多种类型的多核苷酸，其以可表达的形式编码权利要求1至3中任一项的肽；
(c)抗原呈递细胞(APC)，其在其细胞表面上呈递权利要求1至3中任一项的肽与HLA抗原的复合物；
(d)外来体，其在其细胞表面上呈递权利要求1至3中任一项的肽与HLA抗原的复合物；和
(e)CTL，其靶向权利要求1至3中任一项的肽。


6.权利要求5的组合物，其是用于诱导CTL的组合物，其中所述成分是选自下组(a)至(d)的至少一种成分：
(a)一种或多种类型的权利要求1至3中任一项的肽；
(b)一种或多种类型的多核苷酸，其以可表达的形式编码权利要求1至3中任一项的肽；
(c)抗原呈递细胞(APC)，其在其细胞表面上呈递权利要求1至3中任一项的肽与HLA抗原的复合物；和
(d)外来体，其在其细胞表面上呈递权利要求1至3中任一项的肽与HLA抗原的复合物。


7.权利要求5的组合物，其是药物组合物。


8.权利要求7的组合物，其用于选自下组的一种或多种用途：(i)癌症治疗，(ii)癌症预防(防范(prophylaxis))和(iii)手术后癌症复发的预防(防范)。


9.权利要求7的组合物，其用于诱导针对癌症的免疫应答。


10.权利要求8或9的组合物，其中所述癌症选自下组：膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、慢性髓性白血病(CML)、食管癌、胃癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、骨肉瘤、前列腺癌、肾癌、小细胞肺癌、头颈癌、软组织肿瘤和大肠癌(大腸がん)。


11.权利要求5至10中任一项的组合物，其配制为用于对HLA-A01阳性的受试者施用。


12.诱导具有CTL诱导能力的APC的方法，其包含选自下组的步骤：
(a)体外、离体或体内将APC与权利要求1至3中...

【专利技术属性】
技术研发人员：山下祥子，引地哲郎，
申请(专利权)人：肿瘤疗法科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP