一种高效制备卡非佐米的方法技术

本发明专利技术提供了一种高效制备卡非佐米的方法，通过以氯乙酸、高苯丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸和(2S)‑2‑氨基‑4‑甲基‑1‑[(2R)‑2‑甲基环氧乙烷基]‑1‑戊酮三氟乙酸盐为原料，采用苯基联烯酮作为缩合试剂，在经过羧酸活化、缩合、脱除羧基保护基等步骤逐步偶联缩合得到中间产物，然后该中间产物再与吗啉进行催化缩合反应获得目标化合物。该方法使用的缩合剂具有制备简单、分子量小、在活化手性羧酸时不发生消旋的优点。同时，该方法反应条件温和，操作简单，总收率高达68‑72％，具有优良的原子经济性，是卡非佐米的一种新颖、高效而且非常实用的合成方法。

【技术实现步骤摘要】
一种高效制备卡非佐米的方法
本专利技术涉及卡非佐米的制备，具体涉及一种使用联烯酮类缩合剂高效制备卡非佐米的新方法，属于药物合成化学

技术介绍
卡非佐米，英文名称Carfilzomib，结构式如下所示。它是一种静脉注射用药的第二代蛋白酶抑制剂。2012年7月20日，美国食品与药物管理局(FDA)批准了美国OnyxPharmaceuticalsInc制药公司生产的产品卡非佐米(Carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市，并将其用于治疗难治性多发性骨髓瘤。卡非佐米对蛋白酶的抑制作用更加持久且不可逆，而且患者产生抗药性的可能性较低，副作用小，因此受到了医学界，药学界乃至化学界的广泛关注。由于卡非佐米的重要性，几十年来，许多科学家致力于卡非佐米合成方法的研究，卡非佐米的结构类似于一个五肽，以酰胺键作为连接位点，它既可以从左至右(从N到C)也可以从右至左(从C到N)依次形成酰胺键进行合成。然而，由于化合物(II)及其与其它氨基酸缩合形成的二肽在脱除氨基保护基之后得到的胺均不稳定，而且化合物(II)的价格昂贵。所以，从右至左合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备卡非佐米的方法，其特征在于：具有结构式(I)的卡非佐米是通过以下方法所制备的：以氯乙酸为起始原料、苯基联烯酮为缩合剂，通过与羧基保护的氨基酸反应、脱除羧基保护反应，然后与具有结构式(II)的化合物进行反应，制备具有结构式(III)的化合物；再将具有结构式(III)的化合物与吗啉进行反应获得具有结构式(I)的卡非佐米；/n

【技术特征摘要】
1.一种制备卡非佐米的方法，其特征在于：具有结构式(I)的卡非佐米是通过以下方法所制备的：以氯乙酸为起始原料、苯基联烯酮为缩合剂，通过与羧基保护的氨基酸反应、脱除羧基保护反应，然后与具有结构式(II)的化合物进行反应，制备具有结构式(III)的化合物；再将具有结构式(III)的化合物与吗啉进行反应获得具有结构式(I)的卡非佐米；





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
1)首先将氯乙酸与苯基联烯酮进行反应，然后再与碳端羧基保护的高苯丙氨酸进行缩合反应获得偶联产物A；
2)脱除偶联产物A的碳端羧基保护，然后与苯基联烯酮进行反应，再与碳端羧基保护的亮氨酸进行缩合反应获得偶联产物B；
3)脱除偶联产物B的碳端羧基保护，然后与苯基联烯酮进行反应，再与碳端羧基保护的苯丙氨酸进行缩合反应获得偶联产物C；
4)脱除偶联产物C的碳端羧基保护，然后与苯基联烯酮进行反应，再与具有结构式(II)的化合物进行缩合反应，获得具有结构式(III)的化合物；
5)将具有结构式(III)的化合物与吗啉进行反应，获得具有结构式(I)的卡非佐米。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)具体为：1a)取氯乙酸与苯基联烯酮在第一溶剂中进行反应，得到活化酯E1；取所述活化酯E1与碳端羧基保护的高苯丙氨酸(H2N-HomoPhe-OR1)在第二溶剂中进行反应，获得偶联产物A；或者
步骤1)具体为：1b)取氯乙酸与苯基联烯酮在第一溶剂中进行反应，待反应完全以后，除去第一溶剂，然后加入碳端羧基保护的高苯丙氨酸(H2N-HomoPhe-OR1)和第二溶剂，进行反应，直接得偶联产物A；
其中：R1为高苯丙氨酸的碳端羧基保护基，作为优选，R1为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环芳基、保护的α-氨基烷基、保护的β-氨基烷基、保护的γ-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。


4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤2)具体为：2a)脱除偶联产物A的碳端羧基保护，然后与苯基联烯酮在第一溶剂中进行反应，得到活化酯E2；取所述活化酯E2与碳端羧基保护的亮氨酸(H2N-Leu-OR2)在第二溶剂中进行缩合反应，获得偶联产物B；或者
步骤2)具体为：2b)脱除偶联产物A的碳端羧基保护，与苯基联烯酮在第一溶剂中进行反应，待反应完全以后，除去第一溶剂，然后加入碳端羧基保护的亮氨酸(H2N-Leu-OR2)和第二溶剂，进行反应，直接得偶联产物B；
其中：R2为亮氨酸的碳端羧基保护基，作为优选，R2为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环芳基、保护的α-氨基烷基、保护的β-氨基烷基、保护的γ-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。


5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于：步骤3)具体为：3a)脱除偶联产物B的碳端羧基保护，然后与苯基联烯酮在第一溶剂中进行反应，得到活化酯E3；取所述活化酯E3与碳端羧基保护的苯丙氨酸(H2N-Phe-OR3)在第二溶剂中进行缩合反应，获得偶联产物C；或者
步骤3)具体为：3b)脱除偶联产物B的碳端羧基保护，与苯基联烯酮在第一溶剂中进行反应，待反应完全以后，除去第一溶剂，然后加入碳端羧基保护的苯丙氨酸(H2N-Phe-OR3)和第二溶剂，进行反应，直接得偶联产物C；
其中：R3为苯丙氨酸的碳端羧基保护基，作为优选，R3为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环芳基、保护的α-氨基烷基、保护的β-氨基烷基、保护的γ-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。


6.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵军锋，王雪伟，汪正宁，
申请(专利权)人：江西师范大学，
类型：发明
国别省市：江西;36