可用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)化合物R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的化合物
本专利技术涉及可用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的化合物。具体地，所述化合物可用于预防皮肤衰老，特别是用于治疗和/或预防皮肤皱纹、治疗和/或预防皮肤下垂出现和/或减少和/或预防面部不对称。本专利技术扩展到包括化合物的组合物和使用所述化合物进行处理的方法。
技术介绍
衰老的影响在皮肤外观中起主要作用。面部衰老最明显的迹象是面部皱纹和下垂出现，所述皱纹和下垂出现与肌肉的衰老有关。随着年龄的增长，皮肤的表皮和结缔组织变得脆弱，面部肌肉质量减少，表皮开始松弛和下降，脸颊、颈部和下巴区域的自然褶皱变化，并且存在面部脂肪(脂肪组织)的重新分布和丢失。肌肉衰老是众所周知的过程，其在人类中可能开始于其40岁左右并且在之后的岁月中加速。所产生的肌肉张力的丢失和皮肤变薄会导致面部松弛、下垂出现。颌骨丢失其轮廓，并且面部轮廓变得不太清晰。面部皱纹的形成与表皮肌肉的紧张直接相关，所述表皮肌肉起到向内拖动皮肤的作用。此肌肉紧张是支配面部肌肉的神经过度活动的结果。神经过度活动的特征为，刺激肌纤维的神经递质的不受控且过度的释放。神经元胞吐是严格调节的过程，其中主要涉及被称为SNARE复合物的蛋白质复合物的形成。所述融合复合物的核由位于突触前质膜中的蛋白质SNAP-25和突触融合蛋白以及位于囊泡质膜中的蛋白质小突触泡蛋白(或VAMP)制成。融合复合物的主要功能是使装载有神经递质(乙酰胆碱)的囊泡更靠近突触前质膜，并使其与所述突触前质膜接触。以此方式，响应于钙浓度的升高，鼓励两个质膜的融合，从而产生神经递质的释放。由于神经递质的释放与神经元胞吐相关联，因此控制神经元胞吐可以促成肌肉紧张的放松以及因此皱纹的减少。切割构成SNARE复合物的蛋白质中的任何蛋白质都会预防其组装，并且因此这是用于控制神经元胞吐的关键目标方法。肉毒菌毒素是肉毒梭菌产生的细菌神经毒素的一个家族。肉毒菌毒素是使由钙离子激活的胞吐机制所涉及的神经元蛋白降解的蛋白酶。例如，临床和化妆品上最常用的肉毒菌毒素A切割神经元蛋白SNAP-25。因此，肉毒菌毒素，特别是血清型A(艾尔建公司(AllerganInc)的益普生生物制药有限公司(IpsenBipharm,Ltd.)的DysportTM和高德美公司(Galderma,S.A)的)被广泛用作用于减少面部皱纹和不对称的有效药剂。实际上，肉毒菌毒素的施用是用于消除衰老迹象的第一种有效的非外科手术疗法。然而，在化妆品领域，越来越多地认为，长期使用肉毒菌毒素也可能对面部肌肉产生化妆品上不期望的影响，这可能导致皮肤下垂出现，以及因此增加面部衰老出现[Durand,PD.“肉毒菌毒素和肌肉萎缩：期望或不期望的作用(BotulinumToxinandMuscleAtrophy:AWantedorUnwantedEffect)”,(2016),《美容外科杂志(AestheticSurgeryJournal)》，第36卷(4),第482-487页]。本领域已知的是，某些肽因为其抑制神经元胞吐而可以模仿肉毒菌毒素的作用，例如，WO2000/64932A1中公开的衍生自蛋白质SNAP-25的氨基端部的肽。一种此肽为被利普泰公司(Lipotec,S.A.)以商品名商业化的乙酰基六肽-3。肽(Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg)在皮肤美白中的用途在KR20120099550A中进行了公开。然而，在KR20120099550A的摘要中，为所述肽错误地分配了序列Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-乙酰基。与用于编写肽序列的常规惯例以及事实上KR20120099550A的第[0007]段一致，此序列应被读作乙酰基-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg。需要寻找可以减轻或预防皮肤衰老迹象的新型活性化合物。具体地，需要找到可以预防或减少皮肤皱纹和/或面部下垂出现的新型活性化合物。需要找到可以模拟肉毒菌毒素的神经元胞吐抑制行为的新型活性化合物。事实上，需要提供模拟肉毒菌毒素的神经元胞吐抑制行为，而不是肉毒菌毒素，如肽的已知替代品的神经元胞吐抑制行为的新型活性化合物。本专利技术着手满足这些需求中的一些或全部需求并解决以上所识别的问题中的一些或全部问题。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供了通过式(I)表示的化合物：R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)，其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐，其中：AA1为Arg、Lys或无氨基酸；AA2为Arg或Lys；AA3为Gln、Glu、Asn或Asp；AA4为Met或Leu；AA5为Glu、Asp或Gln；AA6为Glu、Asp、Gln或无氨基酸；AA1与AA6不同；W、X、Y和Z各自独立地为任何氨基酸；m、n、p和q各自独立地为0或1；m+n+p+q小于或等于2；R1选自由以下组成的组：H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基、芳烷基和R5-CO-，其中R5选自由以下组成的组：H、非环状脂肪族基团、脂环基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基烷基；R2选自由-NR3R4、-OR3、-SR3组成的组，其中R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基和芳烷基；并且R1和R2不是氨基酸。已经发现式(I)化合物在抑制去甲肾上腺素释放和增加皮肤中的胶原蛋白合成方面是有效的。进一步地，已经发现本专利技术的化合物在增加脂细胞中的脂质的量方面是有效的，并且因此在增加面部体积方面是有效的。因此，其可用作皮肤抗衰老剂，并且可以模拟对用于治疗皮肤衰老症状的肉毒菌毒素的神经元胞吐行为的抑制。此外，令人惊讶地，已经发现本专利技术的某些化合物可以上调盲肌样1(MBNL-1)的表达，所述MBNL-1为在成纤维细胞横向分化为成肌纤维细胞的过程中起重要作用的高度保守的RNA结合蛋白。因此，这些肽可特别用于预防或减轻与由于肌肉衰老引起的肌肉张力丢失相关联的皮肤的化妆品性质，以及实际上减轻涉及肉毒菌毒素注射的抗衰老治疗的化妆品上不期望的副作用。已经证明，本专利技术的化合物示出了优于肉毒菌毒素的已知肽替代品的提高的性能。在另一方面，本专利技术提供了一种化妆品组合物，所述化妆品组合物包括式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐以及至少一种化妆品上可接受的赋形剂或佐剂。在另一方面，本专利技术提供了式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐、或包括式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐的组合物的用途，其用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理。具体地，本专利技术提供了式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐、或包括式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐的组合物的用途，其用于对皮肤、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/nR

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180810 EP 18382605.61.一种式(I)化合物：
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)，
其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐，其中：
AA1为Arg、Lys或无氨基酸；
AA2为Arg或Lys；
AA3为Gln、Glu、Asn或Asp；
AA4为Met或Leu；
AA5为Glu、Asp或Gln；
AA6为Glu、Asp、Gln或无氨基酸；
AA1与AA6不同；
W、X、Y和Z各自独立地为任何氨基酸；
m、n、p和q各自独立地为0或1；
m+n+p+q小于或等于2；
R1选自由以下组成的组：H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基、芳烷基和R5-CO-，其中R5选自由以下组成的组：H、非环状脂肪族基团、脂环基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基烷基；
R2选自由-NR3R4、-OR3、-SR3组成的组，其中R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基和芳烷基；并且
R1和R2不是氨基酸。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中W、X、Y和Z独立地选自由Ala、Gly、Val和Ile组成的组。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中AA3为Gln或Asp。


4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中AA5选自由Glu和Asp组成的组；并且AA6选自由Glu、Gln或无氨基酸组成的组。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中AA1选自由Arg和Lys组成的组；并且AA6选自由Glu和Gln组成的组。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中AA1为Arg和/或AA2为Arg。


7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的1个、2个或3个为D-氨基酸，并且AA1到AA6的其余部分为L-氨基酸。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中AA3、AA4和AA5中的1个、2个或3个为D氨基酸。


9.根据权利要求8所述的化合物，其中AA3、AA4和AA5中的1个或2个为D氨基酸，并且AA1到AA6的其余部分为L-氨基酸，并且优选地AA4为D-氨基酸，并且AA1到AA6的其余部分为L-氨基酸。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式：
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)；
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)；
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)；
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Asp-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(V)；
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Asp-L-Glu-Yp-Zq-R2(VI)；
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Gln-Yp-Zq-R2(VII)；
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Lys-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(VIII)；
R1-Wm-Xn-L-Lys-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IX)；
R1-Wm-L-Ala-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-L-Ala-Zq-R2(X)；
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(XI)；
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-Yp-Zq-R2(XII)；或
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Leu-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(XIII)。


11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由H和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·德尔加多，N·阿尔米尼亚纳，A·索莱，M·D·C·利多，C·罗德里格斯，G·莫拉，M·瓦莱里奥，C·加西亚，
申请(专利权)人：路博润先进材料公司，
类型：发明
国别省市：美国;US