一种放射性核素标记CD206受体靶向肽及其制备方法技术

本发明专利技术属于放射标记物技术领域，涉及一种放射性核素标记CD206受体靶向肽及其制备方法。所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的结构如式(I)所示，其中M为放射性核素原子。利用本发明专利技术的放射性核素标记CD206受体靶向肽及其制备方法，能够高标记率和高放化纯的制备如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽，制备所得放射性核素标记CD206受体靶向肽能够通过放射性核素成像来探测M2‑TAMs，从而可用于肿瘤和转移病灶的准确定位、早期预测肿瘤复发和淋巴结转移等，并能够对肿瘤进行有效的靶向放射性核素治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种放射性核素标记CD206受体靶向肽及其制备方法
本专利技术属于放射标记物
，涉及一种放射性核素标记CD206受体靶向肽及其制备方法。
技术介绍
M2型肿瘤相关巨噬细胞(M2-TAMs)是肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤的发生和发展过程中扮演重要角色，是肿瘤诊断和治疗的重要靶点。M2-TAMs能促进肿瘤免疫逃逸，诱导肿瘤产生耐药性，还能促进肿瘤转移，诱导化疗后肿瘤复发，而化疗药物还会进一步诱导肿瘤中M2-TAMs的增多，形成恶性循环。因此，M2-TAMs导致某些肿瘤的化疗和免疫治疗效果较差。靶向消除或减少M2-TAMs，能抑制肿瘤的生长和转移，还能增强化疗和免疫治疗的效果。目前，多项关于消除或减少M2-TAMs的临床试验正在进行。例如靶向CSF1R的抑制剂，通过调控CSF1/CSF1R信号通路，从而减少了M2-TAMs的生成，然而同时也能减少正常组织中的巨噬细胞，因此导致不良副作用的产生。甘露糖受体(CD206)在M2-TAMs表面高表达，是M2-TAMs的高特异性标志物，靶向分子与CD206受体结合，可以将放射性核素特异性靶向传递到肿瘤组织中的M2-TAMs，减少正常组织损伤。近年来，利用放射性核素标记靶向肿瘤的多肽，实现肿瘤的诊断和治疗的研究报道很多，特别是标记多肽类靶向分子进行放射性核素治疗具有更明显的优势。多肽CSPGAKVRC能特异性靶向CD206受体，具有高结合亲和力，然而，目前还未发现放射性核素标记多肽CSPGAKVRC的报道。采用在多肽CSPGAKVRC非靶向活性区域偶联双功能耦合剂并标记放射性核素，减少标记条件对其靶向活性的影响，制备出放射性核素标记的CD206受体靶向肽，这有望为肿瘤的诊断和治疗提供一种新方法。
技术实现思路
本专利技术的首要目的是提供一种放射性核素标记CD206受体靶向肽，以能够通过放射性核素成像来探测M2-TAMs，从而可用于肿瘤和转移病灶的准确定位、早期预测肿瘤复发和淋巴结转移等，并能够对肿瘤进行有效的靶向放射性核素治疗。为实现此目的，在基础的实施方案中，本专利技术提供一种放射性核素标记CD206受体靶向肽，所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的结构如下式(I)所示，其中M为放射性核素原子，在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种放射性核素标记CD206受体靶向肽，其中所述的M选自68Ga、67Ga、64Cu、67Cu、177Lu、18F、89Zr、90Y、86Y、111In或225Ac。在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种放射性核素标记CD206受体靶向肽，其中所述的M为177Lu。本专利技术的第二个目的是提供一种如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的制备方法，以能够高标记率和高放化纯的制备如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽，制备所得放射性核素标记CD206受体靶向肽能够通过放射性核素成像来探测M2-TAMs，从而可用于肿瘤和转移病灶的准确定位、早期预测肿瘤复发和淋巴结转移等，并能够对肿瘤进行有效的靶向放射性核素治疗。为实现此目的，在基础的实施方案中，本专利技术提供一种如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：(1)在多肽CSPGAKVRC的N端半胱氨酸残基上连接双功能螯合剂DOTA，得到DOTA-CSPGAKVRC；(2)将DOTA-CSPGAKVRC溶液、NaAc溶液、177LuCl3溶液按一定比例混匀后于90-100℃进行反应；(3)反应结束后用色谱进行分离，得到所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽177Lu-DOTA-CSPGAKVRC。上述制备方法中DOTA-CSPGAKVRC的结构如下式(II)所示，步骤(2)的反应原理如下：在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的制备方法，其中步骤(1)的连接反应的条件为：在采用固相合成法制备多肽过程中，将多肽-树脂置于反应管中，三倍摩尔过量的DOTA-三(tBu)酯和三倍摩尔过量的苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)均用少量二甲基甲酰胺(DMF)溶解，加入反应管中，立刻加入8倍摩尔过量的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，吹N2反应60min，用茚三酮检测试剂检测，结果显无色，说明反应完全。在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的制备方法，其中步骤(2)中，配制1M的NaAc溶液，并使用0.04M的HCl溶液调pH值为3.5-4.5，然后加入Chelex-100离子交换树脂除去溶液中的金属离子，树脂加入至少24h后使用，此即为标记缓冲液，采用高纯水配制DOTA-CSPGAKVRC溶液，浓度为1mg/ml～5mg/ml，177LuCl3溶液的浓度为3.7GBq/mL～37GBq/mL。在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的制备方法，其中步骤(2)中，177LuCl3溶液与DOTA-CSPGAKVRC溶液的用量比为3.6GBq/μmol-96.5GBq/μmol，NaAc溶液的加入量使得反应总体积在0.2mL-2.0mL。在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的制备方法，其中步骤(2)中，反应时间为10-20min，反应pH为3.5-4.5。在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的制备方法，其中步骤(3)中，所述的色谱进行分离为用Sep-pakC18柱进行分离。本专利技术的有益效果在于，利用本专利技术的放射性核素标记CD206受体靶向肽及其制备方法，能够高标记率和高放化纯的制备如上所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽，制备所得放射性核素标记CD206受体靶向肽能够通过放射性核素成像来探测M2-TAMs，从而可用于肿瘤和转移病灶的准确定位、早期预测肿瘤复发和淋巴结转移等，并能够对肿瘤进行有效的靶向放射性核素治疗。本专利技术首次在新型CD206受体靶向肽CSPGAKVRC的N端半胱氨酸残基上连接一个双功能螯合剂DOTA，得到DOTA-CSPGAKVRC，并进行放射性核素(比如68Ga、67Ga、64Cu、67Cu、177Lu、18F、89Zr、90Y、86Y、111In、225Ac等)的标记。尤其是首次采用177Lu标记DOTA-CSPGAKVRC(177Lu具有优良的核性质，半衰期为6.7天，能发射合适的β射线，可用于肿瘤放射性治疗；还能发射合适的γ射线，可用于SPECT成像)，并建立了标记方法和分离纯化方法，得到标记率和放射化学纯度分别为98.7％±0.6％和99.2％±0.1％。同时，还研究了177Lu-DOTA-CSPGAKVRC在37℃的生理盐水和鼠血清中的稳定性，发现在37℃的生理盐水中孵育72h后，放射化学纯度高达97.8％±0.2％；在37℃的鼠血清中孵育72本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种放射性核素标记CD206受体靶向肽，其特征在于：所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的结构如下式(I)所示，其中M为放射性核素原子，/n

【技术特征摘要】
1.一种放射性核素标记CD206受体靶向肽，其特征在于：所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的结构如下式(I)所示，其中M为放射性核素原子，





2.根据权利要求1所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽，其特征在于：所述的M选自68Ga、67Ga、64Cu、67Cu、177Lu、18F、89Zr、90Y、86Y、111In或225Ac。


3.根据权利要求1所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽，其特征在于：所述的M为177Lu。


4.一种根据权利要求3所述的放射性核素标记CD206受体靶向肽的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：<...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗志福，解清华，樊彩云，刘子华，李凤林，
申请(专利权)人：中国原子能科学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11