本发明专利技术涉及一种在治疗免疫疾病或过敏症中有用的具有EP4拮抗活性的化合物或具有EP4受体拮抗活性的其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及一种在治疗免疫疾病或过敏症中有用的具有EP4受体拮抗活性的化学式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）或（Vb）的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及一种用于治疗免疫疾病或过敏症的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化学式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）或（Vb）的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术进一步涉及用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的免疫疾病或过敏症的方法，所述方法包括将化学式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）或（Vb）的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于治疗人体的化合物。尤其，本专利技术涉及一种在治疗免疫疾病或过敏症，或者预防或迟缓免疫疾病或过敏症的发作或发展方面有用的具有选择性EP4受体拮抗的化合物。本专利技术还涉及一种用于治疗免疫疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术涉及一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的免疫疾病的方法，所述方法包括将化学式(I )、( II )、( III )、( IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。进一步地，本专利技术涉及一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的免疫疾病或过敏症的方法，所述方法包括将治疗有效量的化学式(I )、( II )、( III )、( IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于 需要治疗的包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。
技术介绍
前列腺素E2 (PGE2)是与多种疾病，例如炎症、疼痛、关节炎及癌症的发病机理有关的强大的调节因子。PGE2结合被命名为EP1、EP2、EP3及EP4的至少4种亚型PGE受体。通过分子药理学研究揭示了所有亚型均为属于G-蛋白偶联受体超家族的7次跨膜受体。EPl的激活刺激细胞内钙的释放；EP2和EP4刺激这两者虽然均激活腺苷酸环化酶但它们对特定配体的应答是不同的；EP3刺激通过抑制性G-蛋白抑制腺苷酸环化酶(NPL1)。于1986年发现辅助T (Th)细胞的2种不同的类型Thl和Th2细胞。Thl细胞表征为IFN-Y的生成，被认为对于自身免疫疾病的产生是重要的。另一方面，Th2细胞表征为白细胞间介素(IL)-4的生成，被认为对过敏性疾病发挥重要的作用。最近发现了被称作Thl7细胞的Th细胞的第3亚群，Thl7细胞表征为促炎细胞因子IL-17的生成(NPL2)。IL-17在各种细胞上有效地诱发TNF-a和IL-6之类的炎性细胞因子(NPL3 ;NPL4)。揭示7IL-17-缺陷小鼠(IL-17-deficient mice)对IBD及多发性硬化症(MS)有抗性(NPL5 ；NPL6)。在IBD、MS、银屑病及类风湿性关节炎患者中检测出血清及疾病组织中IL-17水平的诱发(NPL7 ；NPL8 ；NPL9 ;NPL10)。这些数据暗示着在发生多种人自身免疫疾病及过敏症时Thl7细胞的相关性。白细胞间介素(几)-23是由？40和？19组成的杂二聚体分子(册111)。转基因P19过量表达小鼠因全身炎症而在产后3个月内死去，其表示对IL-23的显著的促炎作用(NPL12)。已验证IL-23对体外Thl7细胞的扩增是非常重要的(NPL13)。pl9缺陷小鼠对胶原-诱发关节炎、实验性自身免疫脑脊髓炎及炎性肠疾病有抗性，这是因为Thl7细胞的生成在IL-23的不存在的情况下受损(NPL14 ；NPL15 ;NPL16)。已验证在动物模型及人体中，IL-23和IL-17这两者在多种自身免疫疾病中发挥重要作用。例如，IL-23的增加量在人体中与IBD、类风湿性关节炎及银屑病有关。另外，中和IL-23的作用的抗_p40抗体在IBD及银屑病患者中呈现临床效能(NPL17 ;NPL18)。这些证据暗示着IL-23不仅对Thl7细胞功能而且对自身免疫疾病的发病机理是非常重要的。AE3-208是一般在非临床研究实验中使用的EP4拮抗剂。已验证AE3-208在动物模型中缓解MS及过敏性接触性皮肤炎(NPL19)。当患者的免疫系统对体内正常存在的物质及组织激活时产生自身免疫疾病。自身免疫疾病的发病机理尚未明确阐明。抗-TNFa抗体之类的生物学药剂的出现虽然大大改善一部分自身免疫疾病，但这些药剂昂贵且有显著的副作用风险。因此，期待着用于自身免疫疾病的小分子药物。最近的研究暗示着Thl7或Thl及Thl7这两者均介导自身免疫疾病例如180、1^、狀及银屑病(咿120)。并且已验证？6￡24 4信号传递通过1111和11117细胞促进免疫疾病。且验证EP4拮抗剂(AE3-208 )使免疫系统恢复且在小鼠中治疗MS( NPL21)。过敏性疾病是受遗传及环境影响的多因素病。尚未完全理解过敏症的病因，但已报道IL-17在过敏症中起重要作用。在过敏性气喘患者及过敏性接触性皮肤炎的血清中发现IL-17的诱导(NPL22及NPL23)。并且，IL-17缺陷小鼠对过敏性气喘及过敏性接触性皮肤炎的诱发有抗性(NPL24)。上述证据不仅强烈地暗示IL-17在过敏症的病因机理中的紧 密关系，而且还暗示Thl7的紧密关系。另外，在一部分过敏症疗法中，使用AE3-208验证了 EP4拮抗的潜在性。AE3-208在小鼠过敏性接触性皮肤炎模型中对发生(致敏)呈现出较强的抑制效能(NPL25)。这些数据暗示着EP4拮抗有可能成为过敏症预防药的潜在机理。但是AE3-208在本研究中未呈现基于疗法的效能。从该领域的药物临床价值的方面考虑，可在治疗阶段使用的药物远比其用途被局限在预防性使用的药物有价值。雪上加霜，在DSS (葡聚糖硫酸钠)_诱发结肠炎模型、IBD模型中，AE3-208加重了小鼠病情。此外，可具有与EP4拮抗剂类似的免疫机理的吲哚美辛之类的非类固醇类抗炎药也加重DSS-诱发结肠炎(NPL26)，在接触过敏症模型中加重了过敏性接触性皮肤炎(NPL27)。{非专利文献}{NPL1}Biochim Biophys Acta 1259 :109-19，1995{NPL2}Nat Immunol. 8 :345_350，2007{NPL3}Int Rev Tmmuno1. 16 :541-551,1998{NPL4}J Immunol. 160 :3513-3521,1998{NPL5}Biochem Biophys Res Commun. 377 12-16,2008{NPL6}J Immunol. 177 :566-573, 2006{NPL7}Gut 52 :65-70,2003{NPL8}Am J Pathol. 172 :146-155，2008{NPL9}J Clin Immunol. 29 :210-214,2009{NPL10}J Clin Invest. 103 :1345-1352,1999{NPL11} Immunity 13 :715-725,2000{NPL12}J Immunol. 166 :7563-7570, 2001{NPL13}J Biol Chem 278 :1910-1914,2003{NPL14}Nature 421 :744-748,2003{NPL15}J Exp Med. 198 :1951—1957，2003{NPL16}J Clin Invest. 116 :1310-1316,2006{NPL17}Gastroenterology 135 :1130-1141,2008{NPL18}N. Engl. J. Med. 356 :580-592, 2007{NPL19}Nat Med,15 (6) :633-640,2009{NPL20}Nat Med. 1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：金泽洁，野野村和彦，奥村贵子，小泉信一，
申请(专利权)人：拉夸里亚创药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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