控释氢可酮制剂制造技术

本发明专利技术揭示了一种固体口服控释剂型的氢可酮。该剂型包含镇痛有效量的氢可酮或其药学上认可的盐和足量的控释材料，使得该剂型适合人患者每日给药两次，该剂型的C12/Cmax之比为0.55-0.85，该剂型的疗效可持续至少约12小时。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
控释氢可酮制剂本申请是国际申请PCT/US00/29953，国际申请日2000年10月30日，中国国家阶段申请号00816673. 0，名称“控释氢可酮制剂”的专利技术专利申请的分案申请。
技术介绍
由于药物治疗难以治愈疼痛，尤其是慢性疼痛，所以，阿片类镇痛剂是理想的控释给药制药物。本专利技术是关于一种用于治疗疼痛的固体口服控释剂型。所有控释(缓释)制剂的目的都是在给药后能比速释剂型更持久地提供药粒作用。这样的长效与速释制剂的短效相比具有许多治疗上的好处。这样可以在不打扰患者睡眠的前提下继续治疗，例如在治疗中等至剧烈疼痛患者(例如术后患者，癌症患者等)时，或对于醒时会发生偏头痛的患者来说，或对于亟需睡梦的衰弱患者来说，这非常重要。 速效药物治疗除非精心定时给药以维持药物稳定的有效血浆浓度，由于对化合物的迅速吸收、全身性排泄和代谢灭活，活性药物的血浆水平会出现峰谷，因此在对患者疗效的维持上造成问题。长效药物的另一优点是提高了患者的顺应性，因为它避免了患者因遗忘而遗漏给药。制备可在人和动物口服后缓慢释放所含药学活性物质的组合物在制药业中是已知技术。此类缓释组合物被用来使得药物吸收延迟至到达消化道特定部位时才发生。与传统速释剂型给药相比，这种药物在消化道内的控释可在更长时间内将药物的血液浓度维持在要求的水平。有关制备和使用从载体中缓慢释放活性化合物的组合物的现有技术都涉及活性物质向消化道生理液中的释放。然而，都知道，单独存在于胃肠液内的活性物质本身不能确保其生物利用度。为了被吸收，活性药物必需呈溶液状态。单位剂型释出一定量活性物质所需的时间可在标准条件下测定，表示为特定时间内由该单位剂型释放出的活性药物量比例。生理肠胃液是测定溶出时间的介质。现有技术认可许多试验可测定药物组合物的溶出时间，这些试验在世界各地的各类正式药典中都有所论述。虽然有许多因素影响着药物从其载体中的溶出，但试验测得活性药物从具体组合物中溶出的时间相对稳定并具有重复性。影响溶出时间的因素包括药物接触溶剂介质的表面积，溶液的pH，药物在具体溶剂中的溶解度，和溶剂中物质的饱和浓度的驱动力。因此，当活性药物在组织部位被吸收而从溶剂中消除时，其溶出浓度动态地保持着稳态。在生理条件下，溶质的饱和水平得到剂型中储量的补充，因而在溶剂中维持着相对均一和恒定的溶出浓度，以实现稳定吸收。胃肠道组织吸收部位的跨组织运输受到膜两侧Donnan渗透平衡力的影响，因为，驱动力的方向就是膜两侧活性物质的浓度差，即，溶于胃肠液内和血液内活性物质量的差异。由于血液浓度因稀释、循环改变、组织储存、代谢转化和全身性排泄而不断改变，所以，活性物质的流向是从胃肠道进入血液。已有多种技术被用于制备控释剂型。具体地说，包衣丸粒、片剂和胶囊通过其包衣的选择性崩解或通过与特定基质混合以影响药物释放来缓慢释放活性药物，这是本领域的已知技术。某些控释制剂可实现单剂活性化合物给药后在预定时段顺次释放。专利文献中记载的控释阿片类制剂例如美国专利4，990，341和4,844, 909 (Goldie等)，此两专利均已转让给了本专利技术的受让人，其中，经37°C, 900ml缓冲液(pHl. 6-7. 2)，IOOrpm的USP桨法或转篮法测定，所述氢吗啡酮组合物剂型的体外溶出率为I小时后为12. 5-42. 5wt%氢吗啡酮，2小时后为25-55wt%，4小时后为45-75wt%，6小时后为55-85wt%，体外释放率在pHl. 6-7. 2区间内与pH无关，而且，体内氢吗啡酮血浆浓度峰值出现在给药后2-4小时之间。上述氢吗啡酮制剂缓解疼痛至少可达12小时。目前，非常需要可用于治疗中度疼痛的其他阿片类镇痛剂的缓释剂型。而且，非常需要其药物动力学特性可提供最佳镇痛疗效的控释剂型。专利技术概述本专利技术目的之一是显著提高对中度疼痛患者镇痛疗效。 本专利技术目的还在于提供可显著改善镇痛效率和效果的可生物利用的氢可酮制剂。本专利技术目的还在于提供可生物利用的氢可酮控释制剂，其疗镇痛效果效持续时间显著长于速释氢可酮制剂，但起效迅速。本专利技术的目的还在于提供适合每日两次给药的口服控释阿片类制剂，它起效早，在给药间期内达到最高浓度后具有相对平缓的血浆曲线，阿片样物质血浆水平的c12/cmax之比为O. 55-0. 85，并可有效地缓解患者的疼痛。在另一些实施方式中，所述剂型的C12/Cmax之比为 O. 65-0. 75。上述及其他目的可藉本专利技术的特征得以实现，在某些实施方式中，提供了一种固体口服控释剂型，其中包含镇痛有效量的氢可酮或其药学上认可的盐和足量的控释材料，以使该剂型适合每日两次给药，该剂型在一次给予人患者后，体内氢可酮血浆浓度峰值出现时间约为2-8小时后(Tmax)，达到最高浓度后的C12/Cmax之比为O. 55-0. 85。在部分优选实施方式中，通过USP转篮法测定37°C，先在700ml模拟胃液(SGF)中，lOOrpm，55分钟，然后转入900ml模拟肠液(SIF)中，37°C，测得所述控释剂型I小时后的氢可酮或其盐体外释放率为18-42. 5wt%。在部分优选实施方式中，通过USP转篮法测定37°C，900ml pHl. 2_7. 5缓冲液中，IOOrpm，所述氢可酮剂型的氢可酮或其药学上认可的盐的体外溶出率为2小时后约为25-65wt %，4小时后为45-85wt %，8小时后超过60wt %。虽然，根据要求，体外释放率可以是非PH依赖性的，也可以是pH依赖性的，在本专利技术优选实施方式中，氢可酮的释放是非pH依赖性的。在部分优选实施方式中，提供了一种包含治疗有效量的氢可酮的控释剂型，该剂型在给药后12小时的氢可酮血衆浓度至少为5-6ng/ml,给药后2_8小时,至少为8ng/ml。在本专利技术另一些优选实施方式中，提供了一种日用两次的氢可酮口服控释剂型，该剂型的氢可酮Cmax低于等剂量速释氢可酮参比制剂(例如Lortab )Cmax的50%，并可在12小时的给药问期内有效镇痛。在本专利技术另一些优选实施方式中，提供了一种日用两次的氢可酮口服控释剂型，该剂型达到80% Cmax所需的时间约为等剂量速释氢可酮参比制剂(例如Lortab )的90-150%,以约90-110%为佳。较好的是，控释剂型达到80%氢可酮Cmax所需的时间为0.5-1. 5小时左右，最好是0.8-1. 2小时。另一些实施方式中，控释剂型达到80%氢可酮Cmax所需的时间为O. 75-2. O小时左右，最好是O. 9-1. 5小时。在本专利技术另一些优选实施方式中，提供了一种日用两次的氢可酮口服控释剂型，该剂型达到90% Cmax所需的时间约为等剂量速释氢可酮参比制剂(例如Lortab )的150-400%，以约150-250%为佳。较好的是，控释剂型达到90%氢可酮Cmax所需的时间为I.5-2. 5小时左右，最好是I. 8-2. 2小时。另一些实施方式中，控释剂型达到90%氢可酮Cmax所需的时间为I. 5-4. O小时左右，最好是I. 8-2. 5小时。在本专利技术另一些优选实施方式中，提供了一种日用两次的氢可酮口服控释剂型，该剂型将血浆浓度维持在80% Cmax的时间可达约O. 5-10小时，以1_9小时或4_8小时为 佳。在本专利技术另一些优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1999.10.29 US 60/162,5411.一种固体控释口服剂型，该剂型包含镇痛有效量氢可酮或其药学上认可的盐和控释材料，使得该剂型适合人患者每日给药两次，该剂型首次给予人患者后的C12/cmax之比为O. 55-0. 85，该剂型的疗效可持续至少约12小时。2.根据权利要求I所述的剂型，所述氢可酮分散在含控释材料的基质中。3.根据权利要求2所述的剂型，所述基质呈多颗粒形式。4.根据权利要求3所述的剂型，所述多颗粒被压制成片。5.根据权利要求3所述的剂型，所述多颗粒装在药学上认可的胶囊内。6.根据权利要求I所述的剂型，其C12/Cmax之比为O.65-0. 75。7.根据权利要求I所述的剂型，根据USP转篮法测定先在37°C，700ml模拟胃液(SGF)内，100rpm，55分钟，然后转入900ml模拟肠液(SIF)，37°C，其I小时的氢可酮或其盐体外释放率约为18-42. 5wt%。8.根据权利要求6所述的剂型，根据USP转篮法测定先在37°C，700ml模拟胃液(SGF)内，100rpm，55分钟，然后转入900ml模拟肠液(SIF)，37°C，其I小时的氢可酮或其盐体外释放率为18-42. 5wt%。9.根据权利要求I所述的剂型，根据USP转篮法测定37°C，900mlpHl. 2的缓冲水溶液，IOOrpm,其2小时后的氢可酮或其盐释体外放率为约25_65wt %，4小时后约45_85wt %，8小时后约60wt%以上。10.根据权利要求I所述的剂型，根据USP转篮法测定37°C，900mlpH7. 5的缓冲水溶液，IOOrpm,其2小时后的氢可酮或其盐体外释放率为约25_65wt %，4小时后约45_85wt %，8小时后约60wt%以上。11.根据权利要求I所述的剂型，患者口服后约2-8小时到达氢可酮Tmax。12.根据权利要求I所述的剂型，患者口服后约3-7小时到达氢可酮Tmax。13.根据权利要求I所述的剂型，患者口服后约4-6小时到达氢可酮Tmax。14.根据权利要求I所述的剂型，口服含15mg二酒石酸氢可酮的剂型后约2-8小时的氢可酮血衆浓度至少为8ng/ml, 12小时的氢可酮血衆浓度至少为6ng/ml。15.根据权利要求14所述的剂型,给药后3-7小时的氢可酮血衆浓度至少为8ng/ml。16.根据权利要求I所述的剂型，其氢可酮Cmax低于等剂量氢可酮速释参比制剂Cmax的 50%。17.根据权利要求I所述的剂型，其氢可酮Cmax低于等剂量氢可酮速释参比制剂Cmax的 40%。18.根据权利要求I所述的剂型，其达到80%平均Cmax所需时间是等剂量氢可酮速释参比制剂的90-110%。19.根据权利要求I所述的剂型，其达到80%平均Cmax所需时间为约O.5-1. 5小时。20.根据权利要求I所述的剂型，其达到90%平均Cmax所需时间是等剂量氢可酮速释参比制剂的150-250%。21.根据权利要求I所述的剂型，其达到90%平均Cmax所需时间为约I.5-2. 5小时。22.根据权利要求I所述的剂型，其达到90%平均Cmax所需时间为约I.8-2. 2小时。23.根据权利要求I所述的剂型，能在12小时给药间期内约1-9小时维持血浆浓度为80% Cmax024.根据权利要求I所述的剂型，能在12小时给药间期内约4-8小时维持血浆浓度为.80% Cmax025.根据权利要求I所述的剂型，能在12小时给药间期内约1-6.5小时维持血浆浓度为 90% Cmax。26.根据权利要求I所述的剂型，能在12小时给药间期内约2-5小时维持血浆浓度为.90% Cmax。27.根据权利要求I所述的剂型，其Tmax比等剂量氢可酮速释参比制剂迟3_4倍。28.根据权利要求I所述的剂型，从口服含15m...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·奥什拉克，H·P·黄，A·P·托尼利，J·马瑟林克，
申请(专利权)人：欧罗赛铁克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：