盐酸青藤碱组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的盐酸青藤碱渗透泵片处方及其制备方法，片芯中选用蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或它们的混合物，作为促渗透剂，以CMCNa和PVP的混合物作为促渗透聚合物，并且加入适量的酸性物质，获得了体外释放结果令人满意的盐酸青藤碱渗透泵片。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种盐酸青藤碱渗透泵片及其制备方法。
技术介绍
近年来，新型给药途径的研发已经引起人们广泛的重视。在市场上销售的制剂中，缓控释制剂与其他制剂相比有着明显的优势，滲透泵控释制剂作为控释制剂的典型代表，具有零级释药特征明显，释药行为不受介质环境PH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，以及体内外释药相关性好等特点，已成为国内外新药研究开发热点。目前，国内外已有多种渗透泵制剂问世，如盐酸维拉帕米择时渗透泵片、奥昔布宁控释片、甲磺酸多沙唑嗪控释片、 硝苯地平控释片和格列吡嗪控释片等。青藤碱是从青风藤中提取的有效生物碱单体，药用多为其盐酸盐，临床上主要用于治疗类风湿性关节炎。经过长期试验证实青藤碱与国际治疗风湿病的标准药物甲氨喋呤的疗效相当，但不良反应小，耐受性好。青藤碱的生物半衰期较短，目前上市的普通片日服3-4次，缓释片日服2次。为了在体内达到更加平稳的血药浓度，減少给药次数，提高患者的适应性，目前现有技术报道了有关青藤碱的渗透泵型控释片。中国专利CN1371680A(公开日2002年10月2日)，公开了青藤碱渗透泵型控释制齐 ，其中的促渗透剂可选自低分子糖类、无机盐类，其他促滲透活性物质选自聚こ烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、聚こニ醇类、酒石酸、吐温等。实施例公开的均是使用氯化钠为促渗透剂。专利技术人在实践中发现，该专利所公开的多种促渗透剂，并非都适用于制备盐酸青藤碱的渗透泵片，当以无机盐类化合物如氯化钠、氯化钾或氯化镁作促滲透剂时，药物的溶出十分缓慢，24h时的累计释放率远低于理想释放度90%，不符合临床需求。《盐酸青藤碱ロ服渗透泵控释片的制备及释药影响因素考察》(沈阳药科大学学报，2003，20(3) =165-169) 一文公开了以氯化钠为促渗透剂的盐酸青藤碱ロ服滲透泵控释片，其处方中不含有酸性成分。由该文献图I可以看到，当氯化钠用量为35. 2%和41. 5%吋，24h药物释放在60%和80%左右，不符合24h释放90%的要求；单纯增大氯化钠用量为54. 7%吋，24h释放虽然可达90%左右，但这条溶出曲线存在拐点，以零级方程对释放度和时间进行拟合必然不能得到很好的相关系数，因此药物难以实现在24h内的零级释放。并且《同离子效应对盐酸普萘洛尔渗透泵片释药速率的影响》(中国药师，2006，9 (2)99-101) 一文第100页图3对比了不加氯化钠的处方A和加入氯化钠的处方B的释放結果，可见二者在12h时的累计释放度虽然相差无几，但处方B在前3h释放缓慢，存在时滞。这也提示对于与盐酸普萘洛尔具有相同酸根的盐酸青藤碱而言，当片芯中加入氯化钠制备渗透泵片时，亦可能存在时滞问题。《难溶性药物阿替洛尔单层芯滲透泵片的制备》(中国药学杂志，2008，43(9)680-683)，公开了阿替洛尔单层芯滲透泵片，其中以氯化钠为促滲透剂。阿替洛尔作为ー种难溶性物质，在水中溶解度较低，在片芯中加入酒石酸，目的是使酒石酸与阿替洛尔分子中碱性基团反应以提高阿替洛尔的溶解能力。并且该文献还指出，这种酸碱反应增溶药物的方法渴望推广到其他难溶于水，但具有酸碱反应能力药物的增溶和滲透泵片的制备。其中并未提示可以加入酸性物质来制备渗透泵片对易溶于水的药物也适用。并且也未提示加入酸性物质可以解决时滞问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的盐酸青藤碱渗透泵片处方及滲透泵片的制备方法，片芯中选用甘露醇和乳糖混合物作为促渗透剂，以CMCNa和PVP的混合物作为促渗透聚合物，并且加入适量的酸性物质，如酒石酸，获得了令人满意的盐酸青藤碱渗透泵片。并且解决了现有技术中存在的药物释放时滞问题。对于药用组合物而言，其含有的多种组分之间存在着复杂的相互关系，其中ー种组分、含量的变化，甚至加入方式的变化，都可能对其他组分构成影响，进而影响整个组合物的性质。本专利技术提供一种盐酸青藤碱的渗透泵控释片，由片芯、包衣膜和释药孔组成，片芯含有盐酸青藤碱，酸性物质，促渗透剂，羧甲基纤维素钠和聚こ烯吡咯烷酮的混合物作为促渗透聚合物，包衣膜含有致孔剂和半透膜包衣材料。其中，片芯中各组分的重量百分含量如下盐酸青藤碱11-50%酸性物质5-15%促渗透剂18-80%羧曱基纤维素钠0.5-2%聚乙烯吡咯烷酮3-15%,其中促滲透剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或它们的混合物，优选乳糖与甘露醇的混合物，进ー步优选乳糖与甘露醇的重量比为I : 5 5 : I。其中酸性物质选自枸櫞酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸或苹果酸，优选酒石酸、枸櫞酸或苹果酸。其中包衣膜重量为片芯重量的2-10%。其中包衣膜中的致孔剂为聚こニ醇类物质，优选聚こニ醇1500 6000。其中包衣膜中致孔剂的重量百分含量为半透膜包衣材料的5-50%。其中包衣膜中半透膜包衣材料为醋酸纤维素类。本专利技术还提供一种盐酸青藤碱渗透泵片的一般制备方法，步骤如下 片芯将各组分分别过筛，混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，将上述颗粒与润滑剂混合均勻，压制成片，包衣致孔剂与半透膜包衣材料加至溶剂中，搅拌至完全溶解，即得包衣液，对片芯进行包衣，至包衣膜重量为片芯重量的2-10%时为止。其中溶剂选自水、こ醇、丙酮或ニ氯甲烷。打孔在包衣片ー侧打孔。下面考察各种组分对于本专利技术渗透泵片的影响I不同促滲透剂对药物释放的影响滲透泵片释药的驱动カ是包衣膜内外的渗透压差，滲透泵片药室内的渗透压要比膜外胃肠液渗透压大4倍才能保证释药的均匀恒定，因此促渗透剂是渗透泵制剂中很重要的辅料。照上述“盐酸青藤碱渗透泵片的一般制备方法”制备样品，固定其他组分及用量，考察不同种类促滲透剂对药物释放度的影响，结果见附图I。氯化钠为最常用的促渗透剂，但其与盐酸青藤碱共存时可以产生显著的同离子效应，明显降低了药物的溶解度，这一点我们也通过向盐酸青藤碱溶液中加入一定浓度的氯化钠溶液后溶液析出沉淀的现象得以证实。专利技术人考察了多种促渗透剂，当以硫酸钾等无机盐为促渗透剂时由于该类无机盐所产生的滲透压较小，故需增加其在片芯中的用量以保证药物的恒速释放，而当无机盐用量较大时湿法制粒后可压性差，片芯的脆碎度较大，这对于后续的包衣操作十分不利。当以蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖単独使用或其任意组合作为促渗透剂时，均可达到使药物以零级释放模型释药的目的。尤其是以乳糖与甘露醇的 混合物做促滲透剂时效果最好。2促渗透剂的不同用量对药物释放的影响促渗透剂起调节药室内渗透压的作用，其用量的多少往往关系到零级释放时间的长短。照上述“盐酸青藤碱渗透泵片的一般制备方法”制备样品，固定其他组分及甘露醇与乳糖的比例，改变甘露醇与乳糖的总量，微晶纤维素调节片重，考察促渗透剂不同用量对药物释放的影响，结果见附图2。可见促渗透剂的用量对药物释放度有显著影响，随着其用量増大，药物的释放速率加快，且药物的释放行为更接近零级释药模型。因此，我们选择在处方中加入约63%的促渗透剂。3促渗透聚合物的不同用量对药物释放的影响据《盐酸青藤碱ロ服渗透泵控释片的制备及释药影响因素考察》(沈阳药科大学学报，2003，20 (3) =165-169) 一文，考察促渗透聚合物CMCNa、PVPP (交联聚こ烯吡咯烷酮)的用量对药物释放的影响，认为随CMCNa用量増加，药物释放加快。并且由该文献图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸青藤碱的渗透泵控释片，由片芯、包衣膜和释药孔组成，其特征在于片芯含有盐酸青藤碱，酸性物质，促渗透剂，羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮的混合物作为促渗透聚合物，包衣膜含有致孔剂和半透膜包衣材料。2.如权利要求I所述的盐酸青藤碱的渗透泵控释片，其特征在于片芯中各组分的重量百分含量如下盐酸青藤碱11-50%酸性物质5-15%促渗透剂18-80%羧甲基纤维素钠0.5-2%聚乙晞p比咯烷酮3-15%3.如权利要求I所述的盐酸青藤碱的渗透泵控释片，其特征在于促渗透剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或它们的混合物。4.如权利要求3所述的盐酸青藤碱的渗透泵控释片，其特征在于促渗透剂为乳糖与甘露醇的混合物。5.如权利要求4所述的盐酸青藤碱的渗透泵控释片，其特征在于乳糖与甘露醇的重量比为I : 5 5 : I。6.如权利要求I所述的盐酸青藤碱的渗透泵控释片，其特征在于酸性物质选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸或苹果酸。...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛伟，白敏，张志宏，王世霞，梁敏，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：