缬沙坦缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种缬沙坦缓释骨架片的制备方法。本发明专利技术卡络磺钠缓释片的具体处方组成(g/g)：缬沙坦20～50%，骨架材料8～20%，稀释剂35～75%，粘合剂0～5%，润滑剂1～4%。制备方法采用全粉末直接压片，或者采用湿法制粒干燥后压片。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物缓释制剂的
，确切地说是涉及ー种含活性成分缬沙坦的缓释骨架片及其制备方法。
技术介绍
缬沙坦化学名称为N-(l-戊酰基)-Ν-[4-[2-(1Η-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，结构式如下 \メ FDA发布的英文说明书缬沙坦原料为白色到类白色细粉末，溶于甲醇和こ醇，微溶于水。原料药进ロ标准为本品为白色或类白色细粉，有吸湿性。本品在甲醇中溶解，在水中略溶。中国药典2010版为本品为白色结晶或白色、类白色粉末；有吸湿性。本品在こ醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在こ酸こ酯中略溶，在水中几乎不溶。分析缬沙坦原料在水中溶解度不同的原因测定时使用的原料药的粒度有差异，进ロ原料药已经微粉化，粒径为几μπΓ几十μ m，也就是说进ロ标准将粒径范围进行了控制，这样更有利于药物的溶出和吸收，使缬沙坦的药代动力学更趋稳定，減少禁食与进食之间的吸收差异，减少个体间差异以及血药浓度的波动程度。缬沙坦药代动力学 吸收缬沙坦ロ服后可迅速吸收，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23%(23±7)，在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性。每天服用一次时，缬沙坦很少弓I起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。进餐时服用缬沙坦，使AUC减少48%，血药浓度峰值(Cmax)减少59%。无论是否与食物同服，8小时后的血药浓度相似。AUC或Cmax的减少对临床疗效无明显的影响，故缬沙坦可以进餐时或空腹服用。分布绝大部分缬沙坦(94 97%)与血清蛋白结合(主要是白蛋白)，一周内达稳态。稳态分布容积约为17升。与肝血流量(30L/h)相比，血浆清除速度相对较慢(大约2L/h)。清除缬沙坦以多指数衰变动力学代谢(a项半衰期〈I小吋，终末半衰期约9小吋)。缬沙坦主要以原型排泄，70%从粪便排出，30%从尿排出。按照缓释制剂要求，其给药间隔时间较普通制剂应有所延长。缓释制剂的原始目的主要是提高用药的安全性和有效性及病人的依从性，这主要通过控制血浆药物水平和降低给药频率来实现。就普通制剂而言，大多数药物均存在着治疗窗，血药水平低于治疗窗，则达不到应有的治疗效果，高于治疗窗则会出现中毒症状。因此为了用药的安全有效，提出了治疗指数(TI)的概念。所谓治疗指数可以用可耐受的最高血药浓度(Cmax)和能产生合适治疗效果的最低血药浓度(Cfflin)之间的比值来表示。对于具有线性、单隔室模型特性的药物来说，其剂量间隔(τ )和治疗指数(TI)之间的关系如下式 τ < t1/2(lnTI/ln2)式(I) 上式(I)中t1/2为药物的半衰期，由于大多数药物的治疗指数约为2左右，所以大多数药物的剂量间隔小于其半衰期，这种给药方案将大大减小病人的依从性。对具有多隔室特性的药物来说，其剂量间隔可用下式来描述。τ < O. 693 MRT (1ηΤΙ/Ιη2)式(2) MRT为体内平均滞留时间，由式(2)中所得的剂量间隔将更小于式(I)，给药更加頻繁。通常情况下，延长给药间隔可通过如下两个途径来解決。其一是通过修改药物的分子结构、降低药物的消除速度Uel);其ニ是通过减小药物从制剂中的释放速度以减小药物的吸收速度常数尤。这两种途径均可显著减小多剂量给药中血药浓度的波动。但利用减小吸收速度延迟释放将会受到某些生理因素的制约，如在吸收部位的滞留时间，药物在胃肠道的有效吸收时间约为9 12h。如果吸收速度太慢，则ー些药物不能被完全吸收。如果某药物半衰期为6h或更短，而其治疗指数小于3，则设计剂量间隔不能大于12h。对这种半衰期较短的药物制备24h给药一次的制剂将是十分困难的。缬沙坦普通制剂的半衰期约6、小时，其使用方法虽然是毎日一次，也就是说其治疗指数较宽，但这样会造成血药浓度波动幅度过大，血药浓度不够平稳，表现在治疗效果上就是不能够更加有效平稳的降低血压，而使血压产生较大波动，因此考虑研制缬沙坦缓释片。专利CN101951902A提供了ー种缬沙坦固体ロ服剂型以及制备该制剂的方法，其中提到了ー种MR片剂，采用熔融法制粒，最終压成椭圆形缓释片剂，但熔融法制粒设备在国内不是很多，エ艺实现有难度，重现性较差。
技术实现思路
本专利技术的ー个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供ー种降压效果更加平稳，毒副作用更低，患者顺应性好的以骨架材料控制药物释放的缬沙坦缓释片剂。本专利技术的另一目的是提供一种缬沙坦缓释骨架片的制备方法。本专利技术的缬沙坦缓释片由原料药、骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂组成。本专利技术缬沙坦缓释片的处方组成及其制备方法如下 I、处方组成(g/g) 缬沙坦20 50% 骨架材料8 20%稀释剂35 75%粘合剂O 5%润滑剂I 4% 2、制备方法 方法一①将药物加适量こ醇溶解，加入部分稀释剂吸收加入余量稀释剂，充分搅 匀，加入粘合剂或润湿剂，在高速搅拌混合制粒机内制得湿颗粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的骨架材料、硬脂酸镁和滑石粉，混匀，压片。方法ニ ①将原料药的粒度范围控制在十几μ m以下，加入稀释剂，充分搅匀，カロ入粘合剂，在高速搅拌混合制粒机内制得湿颗粒，然后进行干燥；②过筛整粒，加入处方量的骨架材料、硬脂酸镁和滑石粉，混匀，压片。本专利技术缬沙坦缓释片的辅料如下 骨架材料采用Carbopol 971P或Carbopol 934P，优选CarbopoΓ 971P;或采用山嵛酸甘油酯(Compritol 888AT0);或采用Carbopol与山箭酸甘油酯二者混合为骨架材料。稀释剂包括各类淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇等其中的ー种或几种的混合，优选Starchl500、乳糖和磷酸氢钙；稀释剂也包括可调节释药速度的物质如致孔剂等，如果糖、山梨醇、氯化钠、聚维酮、表面活性剂等。润湿剂或粘合剂包括水或醇、水和醇的混合溶液、羟丙甲纤维素、聚维酮等； 润滑剂为硬脂酸镁或钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或镁等。按照本专利技术制得的缬沙坦缓释片，在水或pH6. 8缓冲液(按照中国药典方法配制)中进行释放度试验，具有以下药物释放特性 时间(小时)累积释放量％ I15%40% 445%75% 8>80%ο具体实施例方式以下实施例按1000片投料，规格暂定为80mg。当然，经过临床实验，规格也可以另定为100mg，160mg，200mg或其它规格，这只需要按处方组成等比例地改变ー下片重即可。以下实施例只是进行说明，并不限制专利技术范围。实施例I 处方缬沙坦80g Carbopol 971P32g Starchl50090g乳糖90g 硬脂酸镁3. Og 滑石粉3. Og 方法一①将药物加适量こ醇溶解，加入Starchl500吸收！②加入乳糖，充分搅匀，在高速搅拌混合制粒机内制得湿颗粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的骨架材料、硬脂酸镁和滑石粉，混匀，压片。方法ニ ①将原料药的粒度范围控制在十几μπι以下，加入Starchl500和乳糖，充分搅匀，加适量水，在高速搅拌混合制粒机内制得湿颗粒，然后进行干燥；②过筛整粒，加入处方量的Carbopol 971P、硬脂酸镁和滑石粉，混匀，压片。方法三将原料药的粒度范围控制在十几μ m以下，加入直接压片辅料Starchl500和乳糖，再加入处方量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.ー种含活性药物成分缬沙坦的缓释骨架片，其特征是由原料药、骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂组成，其处方按重量百分比组成如下缴沙坦20 50% ;骨架材料8 20% ；稀释剂35 75% ;粘合剂O 5% ;润滑剂I 4%ο2.根据权利要求I所述的缬沙坦缓释片，其特征在于处方中不含有粘合剂时，其制备方法是将原辅料混匀后由全粉末直接压片，或仅使用润湿剂制备湿颗粒并干燥整粒后压片。3.根据权利要求I所述的缬沙坦缓释片，其特征在于处方中含有粘合剂时，其制备方法是①将药物加适量こ醇溶解，加入部分稀释剂吸收；②加入余量稀释剂，充分搅匀，加入粘合剂，在高速搅拌混合制粒机内制得湿颗粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的骨架材料、硬脂酸镁和滑石粉，混匀，压片。4.根据权利要求I所述的缬沙坦缓释片，其特征在于处方中含有粘合剂时，其制备方法是①将原料药的粒度范围控制在十几μ m以下，加入稀释剂，充分搅匀，加入粘合剂，在高速搅拌混合制粒机内制得湿颗粒，然后进行干燥；②过筛整粒，加入处方量的骨架材料、硬脂酸镁和滑石粉，混匀，压片。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈修毅，曹冲，
申请(专利权)人：山东省医药工业研究所，
类型：发明
国别省市：