一种制备缬沙坦的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备缬沙坦的方法，包括以下步骤：将摩尔比为1～2：1的L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯进行第一步反应，再与正戊酰氯进行第二步反应，最后进行第三步反应得到缬沙坦粗品；所述第一步反应包括：以乙腈为反应溶剂，先将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与碳酸钾中和反应，然后加入2-氰基-4’-溴甲基联苯反应，2-氰基-4’-溴甲基联苯分2～6次加入，反应温度为50～65℃，反应时间为3～7小时。本发明专利技术制备缬沙坦的方法，控制了第一步产物中缬沙坦杂质T所对应的副产物的量，从而控制缬沙坦杂质T的量，并且，对其他条件进行了相应的调整，还避免其他难处理杂质的产生，能够制备出高纯度的缬沙坦产品。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，包括以下步骤：将摩尔比为1～2：1的L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯进行第一步反应，再与正戊酰氯进行第二步反应，最后进行第三步反应得到缬沙坦粗品；所述第一步反应包括：以乙腈为反应溶剂，先将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与碳酸钾中和反应，然后加入2-氰基-4’-溴甲基联苯反应，2-氰基-4’-溴甲基联苯分2～6次加入，反应温度为50～65℃，反应时间为3～7小时。本专利技术制备缬沙坦的方法，控制了第一步产物中缬沙坦杂质T所对应的副产物的量，从而控制缬沙坦杂质T的量，并且，对其他条件进行了相应的调整，还避免其他难处理杂质的产生，能够制备出高纯度的缬沙坦产品。【专利说明】
本专利技术涉及药物
，具体涉及一种控制缬沙坦杂质T的制备缬沙坦的方法。
技术介绍
缬沙坦(化学名为:N- (1-戊酰基)-N- 苄基]-L-缬氨酸)可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。缬沙坦的结构式如下:【权利要求】1.，包括以下步骤: 将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯进行第一步反应，再与正戊酰氯进行第二步反应，最后进行第三步反应得到缬沙坦粗品； 其特征在于，所述第一步反应包括:以乙腈为反应溶剂，先将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与碳酸钾中和反应，然后加入2-氰基-4’-溴甲基联苯反应，2-氰基-4’-溴甲基联苯分2~6次加入，反应温度为50°C~65°C，反应时间为3~7小时； 所述L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’ -溴甲基联苯的投料摩尔比为I~2:1。2.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第一步反应中，所述L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’ -溴甲基联苯的投料摩尔比为1.2~1.5:1。3.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第一步反应中，2-氰基-4’ -溴甲基联苯分3~5次加入。4.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第一步反应中，反应温度为55°C~60°C。5.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，第一步反应完成后，进行第一步反应后处理，所述第一步反应后处理包括:第一步反应完成后，加水洗涤分层，浓缩有机层，然后加入甲苯溶解，降温，用盐酸调PH至0.1~I，过滤，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。6.根据权利要求5所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第二步反应包括:将第一步反应产物的盐酸盐加入到甲苯中，用碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到-5~10°C，滴加正戊酰氯，以三乙胺为缚酸剂，反应2~5小时，经洗涤、干燥、减压蒸馏得到第二步反应的产物。7.根据权利要求6所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第三步反应包括:在三乙胺盐酸盐催化下第二步反应的产物与叠氮化钠反应，反应后加入次氯酸盐，并用酸调节pH至2~5，静置分层，将有机层洗涤，然后加入碱调节pH至10~13，保温反应，反应结束后静置分层，将水层降温，用酸调节pH至0.5~3，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。8.根据权利要求7所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第三步反应中，第二步反应的产物与叠氮化钠在90°C~115°C反应24~60小时； 所述第三步反应中，加入碱调节pH至10~13，在15°C~35°C保温反应8~17小时。9.根据权利要求7所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第三步反应中，所述第三步反应中，反应结束后静置分层，将水层降温至0°C~15°C ； 所述第三步反应中，所述酸为盐酸，所述的盐酸的质量百分数为5%~15%。 所述第三步反应中，所述次氯酸盐为次氯酸钠或/和次氯酸钾。 所述第三步反应中，所述碱为氢氧化钠或/和氢氧化钾。10.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述制备缬沙坦的方法，还包括缬沙坦粗品的精制，具体包括如下步骤:将得到的缬沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加热溶解，冷却至5~15°C保存I~3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到乙酸乙酯中，加热溶解，搅拌冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到精制的缬沙坦。【文档编号】C07D257/04GK103554049SQ201310553283【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月8日 优先权日:2013年11月8日 【专利技术者】李洪武, 杨和军, 郭拥政, 蒋栋, 肖俊, 郭洪巨, 许永平 申请人:浙江新赛科药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备缬沙坦的方法，包括以下步骤：将L?缬氨酸甲酯盐酸盐与2?氰基?4’?溴甲基联苯进行第一步反应，再与正戊酰氯进行第二步反应，最后进行第三步反应得到缬沙坦粗品；其特征在于，所述第一步反应包括：以乙腈为反应溶剂，先将L?缬氨酸甲酯盐酸盐与碳酸钾中和反应，然后加入2?氰基?4’?溴甲基联苯反应，2?氰基?4’?溴甲基联苯分2～6次加入，反应温度为50℃～65℃，反应时间为3～7小时；所述L?缬氨酸甲酯盐酸盐与2?氰基?4’?溴甲基联苯的投料摩尔比为1～2：1。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪武，杨和军，郭拥政，蒋栋，肖俊，郭洪巨，许永平，
申请(专利权)人：浙江新赛科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：