＊＊＊ 考虑上述和其它目的，本发明专利技术包括一种具有通式（Ⅰ）的化合物，其中Ｚ选自烷基，例如亚烷基如ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）；烯基如ＣＨ＝ＣＨ；炔基如Ｃ≡Ｃ以及ＮＨ、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］和ＯＣＨ↓［２］；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链烷基或者Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基：Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］直链或支链烷基；Ｒ↑［４］是任意地被ＯＨ取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，或者任意地被ＯＨ取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烯基；Ｒ↑［８］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链烷基，或者是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，它们可任意地被ＯＨ所取代；及其合成方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请是1997年12月12日提交的60／069，371号临时申请的部分继续申请。专利技术的背景哮喘是一种复杂的疾病，涉及多种炎性和免疫细胞、致痉原、炎性介质、细胞因子和生长因子的共同作用。目前主要使用4类化合物治疗哮喘，即支气管扩张药(如β-肾上腺素受体激动剂)、消炎剂(如皮质甾类)、预防性抗变应剂(如色甘酸钠)和同时具有支气管扩张和消炎活性的黄嘌呤类(如茶碱)。茶碱是较好的治疗哮喘首选药物。尽管由于其直接的支气管扩张作用而受到关注，但是目前相信茶碱的治疗价值还在于其消炎活性。其治疗机理目前还不清楚。但是，相信其多种细胞活性对其抗哮喘活性(包括抑制环核苷酸磷酸二酯酶、腺苷受体拮抗作用、释放儿茶酚胺的刺激作用和增加抑制性T-淋巴细胞的数量和活性的性能)是重要的。尽管所有这些均有利于其活性，可是仅抑制PDE会引起消炎和支气管扩张作用。但是，已知茶碱具有窄的治疗指数和许多不良副作用，这是很大的问题。在上述活性中，茶碱的抑制环核苷酸磷酸二酯酶活性近来受到极大的关注。作为抗哮喘剂的分子靶，环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)受到了极大的关注。已知环3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)和环3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)是调节细胞对多种激素、神经传递介质和内分泌物的功能效应的第二信使。抑制磷酸二酯酶，以及随后升高哮喘病理生理学的关键细胞中细胞内的3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)或3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)，至少可获得两个重要的治疗效果。存在平滑肌松弛(导致支气管扩张)和消炎活性。已知存在多种不同的PDE同功酶，它们具有不同的细胞分布。已经合成了许多对一种或另一种同功酶具有显著选择性的抑制剂。同功酶选择性抑制剂的结构活性关系(SAR)详细描述在Theodore J．Torphy等发表在Drug News & Prospectives，6(4)May 1993 p203-214中名为“用于治疗哮喘的新的磷酸二酯酶抑制剂”的文章中。根据其cAMP或cGMP的水解特异性、被钙，钙调蛋白或cGMP调节的敏感性及其被各种化合物选择性抑制的性能，可将PDE酶分成5组。PDE I受Ca2+／钙调蛋白刺激。PDEII受cGMP刺激，并发现其存在于心脏和肾上腺中。PDE III受cGMP抑制，这种酶的抑制作用产生正性变力活性。PDE IV对cAMP有特异性，其抑制作用导致气道舒张、消炎和抗抑郁活性。PDE V在调节血管平滑肌中cGMP的含量方面是重要的，因此PDE V抑制剂可能具有心血管活性。尽管许多结构活性关系研究得到的化合物具有PDE III抑制作用，但是PDEIV抑制剂结构类型的数量有限。业已研究了咯利普兰(rolipram)类似物，它具有下列结构式(A) 以及RO-20-1724的类似物，它具有下列结构式(B) 美国专利4，308，278公开了式(C)化合物 其中，R1是C3-C6环烷基或苄基；R2和R3各自是氢或C1-C4烷基；R4是R2或烷氧基羰基；R5是氢或烷氧基羰基。化合物(D)公开在美国专利3，636，039中。这些化合物是治疗高血压的苄基咪唑烷酮。 式D中取代基R1-R4代表各种基团，包括氢和低级烷基。PCT WO87／06576公开了式E的抗抑郁剂 其中R1是具有7-11个碳原子的多环烷基；R2是甲基或乙基；X是O或NH；Y是任意地带有取代基的单环或双环杂环基团。咯利普兰最初由于其抗抑郁活性而得到研究，它对PDE IV酶具有选择性抑制活性，因此这种化合物成为分类PDE酶亚型的一种标准试剂。显然作为PDE IV抑制剂它具有巨大的治疗潜力。早期的工作集中在CNS治疗目标的抑郁以及炎症上，随后扩大至相关疾病，例如痴呆，包括血管性痴呆、多梗塞性痴呆和Alzheimer氏病以及哮喘。在玻璃试管内，咯利普兰、RO-20-1724和其它PDE IV抑制剂显示出能抑制(1)在肥大细胞、嗜碱细胞、单核细胞和嗜曙红细胞中的介质合成／释放，(2)在中性白细胞和嗜曙红细胞中的呼吸爆发、化学趋化性和脱颗粒，和(3)淋巴细胞依赖促细胞分裂原的生长和分化(参见The PDE IV Family ofCalcium-Phosphodiesterases Enzymes，John A．Lowe，III，et alDrugs ofthe Future 1992，17(9)799-807)。PDE IV存在于哮喘的所有主要炎症细胞中，包括嗜曙红细胞、中性白细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。该抑制作用引起炎症细胞活性的向下调节以及气管和支气管中平滑肌细胞的松弛。另一方面，抑制存在于心肌中的PDE III可同时提高心肌收缩力和速率。这些是消炎剂不合需求的副作用。茶碱是一种非选择性PDE抑制剂，它抑制PDE III和PDE IV，同时产生抗哮喘作用和不合需求的心血管刺激作用。至于PDE同功酶之间已知的区别，显然茶碱同时具有消炎和支气管扩张的机会而不会产生太大的副作用。许多西方国家最近十年哮喘的发病率和死亡率上升，这些国家已经将临床重点集中在这种疾病的炎症性质和吸入类固醇的优点。因此最好是开发一种药物，它同时具有支气管扩张和消炎性能。显然选择性PDE IV抑制剂比茶碱更具效果并具有更少的副作用。临床研究证明了这一点。另外，要求提供的PDE IV抑制剂比咯利普兰更强和更具选择性，从而具有较低的IC50，以减少产生PDE IV抑制所需的药物量。专利技术的目的和概述因此，本专利技术的主要目的是提供新的化合物，与现有的化合物相比它们是更有效的选择性PDE IV抑制剂。本专利技术另一个目的是提供新的化合物，作为有效的PDE IV抑制剂它们具有较小的PDE III抑制性能。本专利技术另一个目的是提供一种对需要PDE IV抑制的病人进行治疗的方法。本专利技术另一个目的是提供新的化合物，用于治疗与异常高的生理水平的炎症细胞因子(包括肿瘤坏死因子)有关的疾病。本专利技术另一个目的是提供一种本专利技术新化合物的合成方法。本专利技术再一个目的是提供一种疾病(例如哮喘，变态反应，炎症，抑郁症，痴呆，包括血管性痴呆、多梗塞性痴呆和Alzheimer氏病，由人黑免疫缺陷病毒引起的疾病和与异常高的生理水平的炎症细胞因子有关的疾病)的治疗方法。由下面的详细描写可理解本专利技术的其它目的和优点。考虑上述和其它目的，本专利技术包括具有下列通式(I)的化合物 其中Z选自亚烷基，如CH2、CH2CH2、CH(CH3)；亚烯基，如CH=CH；亚炔基，如C≡C；以及NH、N(C1-C3烷基)、O、S、C(O)CH2和OCH2；R1和R2分别选自氢和C1-C8直链或支链烷基或者C3-C8环烷基；R3是C1-C12直链或支链烷基；R4是任意地被OH取代的C3-C10环烷基，或者任意地被OH取代的C3-C10环烯基，R8是C1-C8直链或支链烷基，或者是C3-C8环烷基，它们可任意地被OH所取代。本专利技术还涉及使用式(I)化合物治疗病人的方法，该病人能从体内PDE IV酶活性的改进而受益。本专利技术还包括式(I)化合物的制造方法，它包括下列5步合成步骤 本专利技术还涉及用上述化合物治疗哺乳动物的方法。本专利技术的详细描述本专利技术涉及具有通式(I)的化合物 其中Z选自亚烷基，如CH2、CH2CH2、CH(CH3)；亚烯基，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下列通式（Ⅰ）的化合物的制造方法：＊＊＊其中：Ｚ选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］和ＯＣＨ↓［２］； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链烷基或者Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］直链或支链烷基；Ｒ↑［４］是任意地被ＯＨ取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，或者任意地 被ＯＨ取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烯基；Ｒ↑［８］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链烷基，或者是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，它们可任意地被ＯＨ所取代；所述方法包括下列步骤：（ａ）使式（Ⅱ）化合物与有效量的酯反应，＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｚ，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如上所定义，形成式（Ⅲ）化合物，＊＊＊ （Ⅲ）其中，Ｚ、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如上所定义；（ｂ）使所述化合物（Ⅲ）依次进行胺化、还原和酰胺化，形成化合物（Ⅳ），＊＊＊ （Ⅳ）其中 ，Ｚ、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［８］如上所定义；（ｃ）使所述化合物（Ⅳ）与有效量的碱反应，形成化合物（Ⅴ）＊＊＊ （Ⅴ）其中，Ｚ、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［８］如上所定义；（ｄ）使所述化合物（Ⅴ）与有效量的脱硫化合物 反应，形成化合物（Ⅵ）＊＊＊ （Ⅵ）其中，Ｚ、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［８］如上所定义；（ｅ）对化合物（Ⅵ）依次进行卤化和取代，形成所述权利要求１的化合物。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：D卡瓦拉，M蔡辛，P霍弗，
申请(专利权)人：欧罗赛铁克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]
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