一类呋喃香豆素类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物学领域，涉及一类以呋喃香豆素为母核的具有下结构式I所示的一类杂环化合物，其制备方法以及其在制备治疗痛风病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型呋喃香豆素类衍生物、包含该衍生物的药物组合物、其制备方法和应用。具体而言，本专利技术涉及一种以呋喃香豆素为骨架，通过设计不同的取代基而合成的新型化合物、包括该类化合物的药物组合物、该类化合物的制备方法以及在作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的用途和用于制备治疗痛风药物中的用途。
技术介绍
痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。近年来，我国痛风病患者数急剧增多，这主要是由于人民生活水平的提高和饮食结构的改变导致的。痛风主要是由于人体内血尿酸浓度长期过高造成的，而嘌呤是生成尿酸的主要原料。随着人们生活水平的提高，海鲜、鱼类、动物内脏，特别是心、脑、肝、肾等，都成了百姓餐桌上的常见食物。而每IOOg这些食物中嘌呤含量大多高于150毫克，是白面大米中嘌呤含量的八倍以上，以致痛风这一“富贵病”发病率不断上升。黄嘌呤氧化酶是次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸所必需的酶，治疗痛风的一条有效途径是抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)活性,从而抑制尿酸的形成。黄嘌呤氧化酶是一种黄素蛋白酶，存在于各种生物体中，可催化体内的嘌呤底物形成尿酸。黄嘌呤氧化酶的晶体结构已经被解析，它由1330氨基酸构成，其氨基酸序列在鼠和人之间具有90%的同源性，是由两个完全对称的结构单元构成。每一个结构单元为145ku,其催化中心包括一个钥蝶呤(molybdopterin,Mo. Pt)中心、两个铁-硫中心(iron,sulfur centers, Fe-S)和一个黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,FAD)，其中钥蝶呤中心是黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤生成尿酸的关键位点。关于其抑制剂的报道不多，基本上为嘌呤和非嘌呤两类化合物。目前XO抑制剂作为抗痛风的上市药物，使用最为广泛的是别嘌呤醇(结构式A)，其作用机理是与黄嘌呤竞争性抑制，但其活性较低，体外酶水平活性IC5tl仅为I μ Μ，且副作用较大，在使用过程中可发生发热、过敏性皮疹、腹疼、白细胞及血小板减少和肝功能损害等副作用。权利要求1.结构通式I所示的一类呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐2.根据权利要求I所述的结构通式I所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，通式I中 所述Rp R2> R3和R4各自独立为氢、卤素、未取代或取代的C1-C5烧基、未取代或取代的C3-C10环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-C02Ra、-NRaRb> -SRa、亚砜基-SORa、砜基-SO2Ra、或者取代或未取代的苯基； 所述R5、R6、R7> R8和R9各自独立为氢、羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；其中，Ra和Rb各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C10环烷基； 所述取代的取代基选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、齒素、羟基、硝基、羧基、氨基、杂环基或三氟甲基； 所述杂环基为5元 7元的单环或8元的二环，含有I 4个选自N、0或S的杂原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代。3.根据权利要求I或2所述的结构通式I所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，如结构通式II所示，4.根据权利要求3所述的结构通式I所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，其中， 所述RpRyR3和R4各自独立为氢、卤素、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亚砜基-S0Ra、砜基-SO2Ra或者苯基； 所述R7为羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基； 其中，Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C5烷基。5.根据权利要求I所述的结构通式I所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐，其中，所述呋喃香豆素类衍生物为下列化合物之一6.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行7.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行8.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行9.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行10.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行 H11.一种作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐作为有效成分，并含有药学上可接受的载体及辅料。12.根据权利要求1-5任一项所述的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的用途。13.根据权利要求1-5任一项所述的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐在制备治疗痛风的药物中的用途。14.一种治疗痛风的方法，其包括向痛风患者单独给予或以联合给药方式给予治疗有效量的根据权利要求1-5所述的呋喃香豆素类衍生物和/或其生理上可接受的盐。全文摘要本专利技术属于药物学领域，涉及一类以呋喃香豆素为母核的具有下结构式I所示的一类杂环化合物，其制备方法以及其在制备治疗痛风病的药物中的用途。文档编号A61P19/06GK102617585SQ20111002896公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月26日 优先权日2011年1月26日专利技术者任立宁, 晁博, 王贺瑶, 胡有洪, 闫桂蕊 申请人:中国科学院上海药物研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，王贺瑶，晁博，闫桂蕊，任立宁，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：