二氢香豆素类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药领域，公开了一种二氢香豆素类衍生物，为式I的化合物，或者式I的化合物药学上可接受的盐。以取代7‑羟基二氢香豆素与取代溴苄经过亲核取代反应制备。这种二氢香豆素类衍生物单胺氧化酶有强的抑制活性，且是选择性MAO‑B的抑制剂，其IC50值在纳摩尔级别，选择性指数高，可用于制备单胺氧化酶B抑制剂或治疗中枢神经系统退化性疾病的药物，尤其是制备治疗帕金森病或阿尔茨海默症的药物。

Two coumarin derivatives and preparation method and application thereof

The invention relates to the field of medicine, in particular to a kind of two hydrogen coumarin derivative, a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of compound of formula I. To replace the 7 two hydrogen and hydroxyl coumarin substituted benzyl bromide through nucleophilic substitution reaction preparation. The two hydrogen coumarin derivatives of monoamine oxidase inhibitory activity is strong, and the selective MAO inhibitor B, its IC50 value at nanomolar level, high selectivity index, can be used for preparing drugs for monoamine oxidase inhibitor B or the treatment of central nervous system degenerative diseases, especially the preparation of a medicament for treating Parkinson's disease or Alzheimer's disease.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体为一类二氢香豆素类衍生物及其作为单胺氧化酶抑制剂和神经保护剂的应用。
技术介绍
香豆素是一类天然存在的活性物质，有着广泛的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、肝脏保护、抗HIV、抗菌、抗糖尿病和抗哮喘等。帕金森病又称特发性帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)，简称Parkinson病，也称为震颤麻痹(paralysisagitans，shakingpalsy)，是中老年人常见的神经系统变性疾病，也是中老年人最常见的锥体外系疾病。65岁以上人群患病率为1000/10万，随年龄增高，男性稍多于女性。该病的主要临床特点：静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等为主要特征。单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO,EC1141314)是一种类广泛分布在中枢和外周组织中的、调控单胺类神经递质类代谢和分布的重要酶，其作用为催化一些生物体产生的胺，使之氧化脱氨产生过氧化氢。根据酶对特定底物的反应性、氨基酸序列以及对抑制剂的敏感性将单胺氧化酶分为两种类型：单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。单胺氧化酶A对底物血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和抑制剂氯吉兰具有高亲和性；而单胺氧化酶B则对苯乙基胺(PEA)、苯甲胺和抑制剂司来吉兰具有高亲和性。由于其在调控中枢神经递质方面的重要性，单胺氧化酶抑制剂常常用于精神类疾病的治疗。其中，MAO-A多用于抗抑郁和抗焦虑治疗，而MAO-B则多用于抗帕金森和抗阿尔茨海默症治疗。单胺氧化酶抑制剂可分为可逆和不可逆抑制剂，像早期的不可逆抑制剂闷可乐、苯乙肼这些药物有很强的副作用。近些年来，MAO-B选择性抑制剂越来越受到关注，主要是MAO-B抑制剂可以降低脑内自由基生成，对中枢神经系统有保护作用，特别适用于PD、阿尔茨海默症等中枢神经系统退化性疾病的治疗。本专利技术的目的是通过制备取代二氢香豆素类化合物，经生物活性检测发现它们具有极好的单胺氧化酶抑制活性，是一类高活性的选择性单胺氧化酶抑制剂，有潜力被开发为治疗中枢神经系统退化性疾病的药物。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种二氢香豆素衍生物类的化合物及其制备方法。本专利技术还提供了上述化合物作为药物的应用，药效学实验证明，本专利技术的化合物可作为单胺氧化酶抑制剂。本专利技术的二氢香豆素衍生物类的化合物为式I的化合物，或者式I的化合物药学上可接受的盐：其中R1表示H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、C6H5或NH2；R2表示H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、C6H5或Br；R3表示H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R4表示H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R5表示H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R6表示H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R7表示H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；n＝1、2、3或4。优选的，所述的R1～R7为H，n＝1、2、3或4；或者，所述的R1、R2为H，R3、R4、R5、R6、R7中的至少一个为CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2，其余为H，n＝1、2、3或4。更进一步，所述的R1～R7为H，n＝1、2、3或4；或者，所述的R1、R2、R6、R7为H，R3、R4、R5中的一个为CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2，其余为H，n＝1、2、3或4。本专利技术的优选方案为：(1)n＝1或2，R1～R7为H；或者，(2)n＝1，R3为F或CH3，R1、R2、R4～R7为H；或者，(3)n＝1，R4为Br，R1～R3、R5～R7为H。本专利技术最优选的二氢香豆素衍生物化合物为结构如式I-4所示的化合物及其药学上可接受的盐，即n＝1，R3为F，R1、R2、R4～R7为H。所述药学上可接受的盐是式I化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐、碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐或铵阳离子盐。本专利技术二氢香豆素衍生物化合物(式I)的制备方法如下：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n的定义同前。化合物2为7-羟基二氢香豆素或取代7-羟基二氢香豆素。具体步骤为：以7-羟基二氢香豆素或取代7-羟基二氢香豆素(化合物2)为原料，加入溴苄或取代溴苄(化合物3)，与有机溶剂混合后，回流反应6～12小时，取滤液去除溶剂，萃取、浓缩和纯化得到最终产物通式I化合物。优选的，有机溶剂为乙腈、丙酮等。优选的，用体积比1:2～2:1的乙酸乙酯和水的混合液(优选为1:1)萃取，用柱层析纯化。优选的，所述的碱为无机碱碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。本专利技术化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。化合物2的合成工艺为：将原料不同取代的7-羟基香豆素(化合物1)溶解于醇(优选为无水乙醇)，加入催化剂(优选为Pd/C)，在H2气氛下室温反应6-8小时，监测反应结束后，抽滤除去Pd/C，乙醇重结晶得中间体2。以7-羟基香豆素或取代的7-羟基香豆素为起始原料，经过加氢还原反应、亲核取代反应以及后处理各单元过程，可获得本专利技术式I二氢香豆素衍生物类的化合物。本专利技术所述的二氢香豆素类衍生物对单胺氧化酶有强的抑制活性，且是选择性MAO-B的抑制剂，其IC50值在纳摩尔级别，选择性指数高；由动力学和可逆性实验证明此类二氢香豆素类衍生物对MAO-B是竞争性、可逆性抑制剂，故其可以作为单胺氧化酶抑制剂治疗相关神经性疾病。本专利技术的二氢香豆素类衍生物可用于制备单胺氧化酶B抑制剂或治疗中枢神经系统退化性疾病的药物。本专利技术的二氢香豆素类衍生物可用于制备治疗帕金森病或阿尔茨海默症的药物。本专利技术还公开了一种药物组合物，其活性成分至少包括通式I的化合物或其药学上可接受的盐，还含有制剂学上可接受的载体。在治疗过程中，可制备成口服剂和注射剂等常用剂型，口服剂型包括口服液、颗粒剂、片剂(口腔崩解片、缓释片等)、胶囊剂等。本专利技术的化合物临床所用剂量为0.001mg～1mg/kg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。与已有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)本专利技术的合成路线的工艺简单易行，且反应收率高；(2)本专利技术的化合物对单胺氧化酶具有良好的抑制活性及选择性；在制备单胺氧化酶B抑制剂、治疗中枢神经系统退化性疾病的药物等方面有良好的应用前景；(3)本专利技术可对筛选得到的较优化合物结构进一步优化，从而提高其对单胺氧化酶的抑制活性及选择性。附图说明图1是化合物I-4抑制MAO-B的可逆性研究结果，为不同稀释倍数浓度下化合物I-4对MAO-B的活性抑制图2是化合物I-4抑制MAO-B的动力学研究结果具体实施方式化合物I的制备步骤如下。实施例1中间体7-羟基二氢香豆素(2)的制备在100mL单颈瓶中加入7-羟基香豆素(5.0mmol)、10％Pd/C(0.15g)和乙酸溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二氢香豆素衍生物，其特征在于，为式I的化合物，或者式I的化合物药学上可接受的盐：其中R1选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、C6H5或NH2；R2选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、C6H5或Br；R3选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R4选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R5选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R6选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R7选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；n＝1、2、3或4。

【技术特征摘要】
1.一种二氢香豆素衍生物，其特征在于，为式I的化合物，或者式I的化合物药学上可接受的盐：其中R1选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、C6H5或NH2；R2选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、C6H5或Br；R3选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R4选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R5选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R6选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；R7选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2；n＝1、2、3或4。2.权利要求1所述二氢香豆素衍生物，其特征在于，所述的R1～R7为H；或者，所述的R1、R2为H；R3、R4、R5、R6、R7中的至少一个为CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2，其余为H。3.权利要求1所述二氢香豆素衍生物，其特征在于，所述的R1～R7为H，n＝1、2、3或4；或者，所述的R1、R2、R6、R7为H，R3、R4、R5中的一个为CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、F、Cl、Br或NO2，其余为H，n＝1、2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁越，张彤，兰金帅，刘云，张永，李婷，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：上海;31