本发明专利技术提供了用于预测未来动脉粥样硬化的方法、装置和试剂，其基于选自具有响应于匹格列酮和罗格列酮的差异表达的６８个基因组中的基因的表达水平。本发明专利技术还公开了用于预测受试者中由抗糖尿病治疗诱导的动脉粥样硬化的进展的试剂组和生物标记。在本发明专利技术的一个具体实施方式中，提供了一种使用来自亚急性治疗的基因表达数据来预测化合物是否诱导动脉粥样硬化的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了一种区分对脂蛋白颗粒数量和分布具有有害的、促动脉粥样硬化作用的治疗性化合物和具有抗动脉粥样硬化、保护作用的那些化合物的新方法。B.
技术介绍
肥胖症和糖尿病是心血管事件的独立风险因素，这很可能归因于动脉粥样硬化进展的加速。两种疾病均以脂蛋白颗粒的血浆水平变化为特征，所述变化导致所谓的致动脉粥样化脂质三联体(低HDL-胆固醇、升高的甘油三酯以及小且致密LDL颗粒的优势)。对于这些代谢障碍的药物的开发通常集中在治疗增加的体重、空腹和餐后血糖、肌肉、肝和脂肪组织中受损的胰岛素敏感性以及受损的胰脏功能的症状。动脉粥样硬化的动物模型不能准确地表示脂蛋白代谢的人体生理学以及斑块的生长和发展，此外，当临床前评价用于糖尿病的有希望的治疗性候选物时通常不使用它们。这导致这样的情况，其中在临床试验和上市后期间，对肥胖症和糖尿病的治疗介入导致几乎观察不到的对斑块终点的作用(rimonabant，在欧洲以Acomplia销售)或心血管事件的可能增加的风险(罗格列酮 (rosiglitazone)，以AVANDIA 销售)。作为核激素受体的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的α、Y和δ或β亚型是用于控制脂质、葡萄糖和能量内环境稳定的靶点。高度有效的PPARy激动剂、PPARa/ Y双重激动剂、PPAR泛激动剂以及可替换的PPAR配体例如部分激动剂或选择性PPAR调节剂(SPPARM)正被作为设计成改善胰岛素敏感性的治疗剂进行研究。最近的临床试验数据的中期分析表明PPARy激动剂AVANDIA (罗格列酮马来酸盐)与增加的CV事件相关(Nissen and Wolski，“Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. "N Engl J Med. 2007356 (24) M57-71)，而结构相关的PPARy激动剂ActOS (匹格列酮(pioglitazone) HCl)与减少的 CV 事件相关(Lincoff et al. "Pioglitizone and risk of cardiovascular events in patients with type 2diabetes mellitus :a meta-analysis of randomized trials. "JAMA 2007298(10) :1180-8)，尽管两种药物对糖尿病终点具有类似的作用。因此，对鉴定用于治疗对心血管事件具有增加的风险的代谢障碍的化合物的方法存在需要。还对鉴定除了对代谢障碍具有效力外的可以降低心血管风险的那些化合物存在需要。II.
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供了预测对由产生患者脂蛋白颗粒的数量和分布变化的治疗剂引起的心血管风险的不良作用的方法。本专利技术的一个方面提供了用于评价受试者中抗糖尿病治疗(疗法)的动脉粥样硬化潜在性的生物标记，所述生物标记包括多个选自表2中所列出的那些基因中的每一个的表达的度量(测量值)。优选地，所述多个基因包括至少3个、至少5个或至少8个选自表2的基因。优选地，所述多个基因包括苹果酸酶1 (登录号M30596)、脂滴包被蛋白(perilipin)(登录号AI406700)、丙酮酸羧化酶(登录号BG376902)、乙酰辅酶A酰基转移酶2 (线粒体3-氧代酰基辅酶A硫解酶(线粒体3-羰基辅酶A硫解酶))(登录号 BU8M88)、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(登录号BM390399)和载脂蛋白E (登录号J02582)中的至少一种。本专利技术的另一个方面提供了用于测试化合物是否会在测试的受试者中诱导动脉粥样硬化的方法，所述方法包括将一剂量的化合物给予至少一名测试的受试者；在所选的时间段后，从所述至少一名测试的受试者获得生物样品；测量所述生物样品中至少多个选自表2中列出的那些基因的表达水平；以及利用至少包括多个测量其表达水平的基因的生物标记来确定所述样品是否属于用于诱导动脉粥样硬化的阳性类别(positive class) 0 优选地，所述多个基因包括至少3个、至少5个或至少8个选自在下面的表2中列出的那些基因。在一个实施方式中，所述生物样品包括肝组织。在本方法的另一实施方式中，将所述表达水平测量为化合物处理的生物样品与化合物未处理的生物样品的Iogltl比率。在一些实施方式中，所选的时间段等于或少于约7天，更优选地等于或少于约3天并且最优选地等于或少于约1天。在一些实施方式中，所选的时间段可短至3小时、1小时或甚至30分钟。本专利技术的另一个方面提供了试剂组(reagent sets)，其包括能够评价多个选自表 2中列出的那些基因的表达量的多个多核苷酸或多肽。在一些实施方式中，所述多个基因包括选自表2中列出的那些中的至少3个基因，更优选至少5个基因并且甚至更优选至少8 个基因。在另一实施方式中，所述试剂组基本上由能够评价选自表2的基因的表达量的多核苷酸或多肽组成。本领域技术人员能够理解可以以任何合适的组合一起使用上文总结的实施方式以产生上文未明确陈述的另外的实施方式，并且这些实施方式被认为是本专利技术的一部分。III.附图说明图1示出了对具有反应用罗格列酮(实心方形)或匹格列酮(空心方形)治疗的谱(分布)的虚拟患者的5年内预测的百分粥样斑体积(PAV)的变化。图2示出了对具有反应用罗格列酮(实心方形)或匹格列酮(空心方形)治疗的谱(分布)的虚拟患者的5年内预测的斑块稳定性变化。IV.具体实施例方式临床数据表明罗格列酮引起循环LDL颗粒的增加和HDL颗粒的减少，而匹格列酮具有相反的作用。人心血管疾病的计算机机械模型Cardiovascular PhysioLab 平台(更详细地描述在专利申请公开2008-0249751A1中)被用于检验这些差异成为罗格列酮和匹格列酮对CV事件频率的相反作用的假设。在具有代表用罗格列酮和匹格列酮治疗的患者的基线脂蛋白分布的虚拟患者中模拟五年内斑块的发展。所述模拟预测与匹格列酮治疗的虚拟患者相比，罗格列酮治疗的虚拟患者呈现出更大的粥样斑体积和更加不稳定的斑块， 因此更高的CV风险。早期临床试验过程中循环脂蛋白分布的早期变化可以被用作用来区分促进斑块生长和发展的化合物与降低斑块生长和发展的那些化合物的生物标记。利用DmgMatrix (包含来自成百上千个大鼠临床前研究的基因表达谱的分子毒理学参考数据库和信息学系统，Iconix Biosciences)分析用罗格列酮和匹格列酮治疗的大鼠的肝基因表达发现了与所观察到的临床数据一致的基因表达差异。虽然用于PPAR γ 的分子靶不在肝脏中，但是它代表了整个动物的代谢变化的效果，其影响肝脏脂蛋白的产生和清除。这些基因可以被用作用来预测在人类中观察到的脂蛋白颗粒的变化和预测被用于治疗糖尿病或肥胖症的症状的任何分子的CV风险的生物标记。在Cardiovascular PhysioLab 平台中模拟脂蛋白颗粒的数量和大小的确定变化的效果，所述平台为一种脂蛋白代谢以及斑块生长和发展的机械模型。表1示出了 LDL-C 和HDL-C的变化以及LDL颗粒和HDL颗粒的改变，本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种用于评价受试者中抗糖尿病治疗的动脉粥样硬化潜在性的生物标记，所述生物标记包括多个选自表２中列出的那些基因的每一个的表达的度量。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡皮尔·加德卡尔，
申请(专利权)人：安特鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US
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