本发明专利技术描述了多种β－溶血链球菌多核苷酸和多肽，特别是化脓链球菌的多肽和多核苷酸。本发明专利技术的两种或多种多肽可以配制用作免疫原性组合物。本发明专利技术还公开了对抗和降低由β－溶血链球菌导致的感染的免疫方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及β-溶血链球菌(BiB)多肽及多核苷酸，特别是化脓链球菌 (Streptococcus pyogenes)多肽及多核苷酸，及它们在预防BHS疾病的多组分免疫原性组合物中的应用。更具体地，本专利技术涉及定位于表面的化脓链球菌多肽。本专利技术进一步涉及免疫原性组合物，及用于对抗和降低溶血链球菌感染的免疫方法，其包含两种或多种多肽的组合。
技术介绍
分类链球菌的传统表型标准包括溶血反应及兰斯菲尔德(Lancefield)血清学分群。但是，随着分类学进步，现在知道β-溶血(定义为在琼脂平板中完全裂解绵羊红细胞) 链球菌(BHS)的一些无关物种可以产生相同的兰斯菲尔德抗原，并且在物种水平遗传学相关的菌株可具有异质兰斯菲尔德抗原。尽管链球菌分类学常规规则的这些例外，溶血反应及兰斯菲尔德血清学测试仍可以用于将链球菌分成广义的类别，作为鉴别临床分离株的第一步。Ruoff，K. L，R. A. Whiley, and D. Beighton. 1999. Streptococcus. In P. R. Murray, Ε. J. Baron, Μ. A. Pfaller, F. C. Tenover, 及 R. H. Yolken (eds.), Manual of Clinical Microbiology. American Society of Microbiology Press, Washington D. C0具有兰斯菲尔德A、C或G组抗原的β -溶血分离株可以再分为两组大菌落(直径> 0. 5mm)和小菌落(直径< 0. 5mm)形成组。形成大菌落的A组(化脓链球菌)、C组和G组菌株是“化脓”链球菌，具有各种有效的毒力机制。无乳链球菌(Sti^ptococcus agalactiae) (B组)仍由其产生兰斯菲尔德B组抗原或者其他表型性状而可靠鉴别。BHS物种之间的相似性不仅包括毒力因子，还包括疾病表现。后者包括肺炎、关节炎、脓肿、鼻咽炎、子宫炎、产后脓毒病、新生儿败血症、伤口感染、脑膜炎、腹膜炎、蜂窝织炎、脓皮病、坏死性筋膜炎、中毒性休克综合征、败血症、感染性心内膜炎、心包炎、肾小球肾炎和骨髓炎。化脓链球菌是革兰氏阳性双球菌，定殖在人类的咽和皮肤中，这些位点然后作为这个生物体的主要储库(reservoir)。作为一种专性寄生物，这种细菌通过直接接触呼吸道分泌物或者通过手-口而传播。大多数化脓链球菌感染是相对温和的疾病，如咽炎或脓疱病。目前，在美国有2千万至3千5百万咽炎病例，看医生及其它相关花费约20亿美元。 另外，非化脓性后遗症如风湿热、猩红热和肾小球肾炎从化脓链球菌感染产生。全球而言， 急性风湿热(ARF)是小儿心脏病的最常见病因(1997. Case definitions for Infectious Conditions Under Public Health Surveillance. CDC.)。从最初侵入门户咽和皮肤，化脓链球菌可以传播到不常发现细菌的身体其它部分，如血液、深层肌肉和脂肪组织或者肺，并且可以导致侵入性感染。两种最严重但最部常见形式的侵入性化脓链球菌疾病是坏死性筋膜炎和链球菌中毒性休克综合征(STSS)。坏死性筋膜炎(在媒体中被描述为“食肉细菌”)是肌肉和脂肪组织的破坏性感染。STSS是快速进展的感染，导致休克和对内部器官如肾、肝和肺的损伤。这种损害很大程度上是由于毒血症所致而非由于细菌生长导致的局部损害。1995年，侵入性化脓链球菌感染和STSS成为要求报告的(mandated reportable) 疾病。与数百万患咽炎和脓疱病的个体相反，美国疾病控制预防中心(CDC)对于该类要求报告的病例的一份报告表明在1997年，美国有15，000-20, 000个侵入性化脓链球菌疾病病例，导致超过 2，000 例死亡(1997. Case definitions for Infectious Conditions Under Public Health Surveillance. CDC.)。其它报告估计侵入性疾病高达每年每100，000个个体 10-20 例(Stevens, D. L. 1995. Streptococcal toxic-shock syndrome spectrum of disease, pathogenesis,and new concepts in treatment. Emerg Infect Dis.1 :69-78)。 更具体地，在15，000-20，000个侵入性疾病的病例中，1，100-1，500个是坏死性筋膜炎病例，1，000-1, 400是STSS病例，死亡率分别是20%和60%。严重侵入性疾病中还包括肌炎病例，其死亡率为80-100%。另外的10% -15%个体死于其它形式的侵入性A组链球菌疾病。这些数字已经增加，病例报告是在1995年开始的并反映了在过去十年或二十年发生的总趋势。另外，共识是病例定义的严格性导致更低的及因此误导性的数字，以及许多病例由于在满足定义之前的早期诊断和治疗已经成功治愈。尽管化脓链球菌对青霉素及其衍生物保持敏感，但是治疗不是必然根除该微生物。大约5% -20%人群根据季节是携带者Gtevens，D. L. 1995. Sti^ptococcal toxic-shock syndrome spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Emerg Infect Dis. 1 :69-78)，尽管进行抗生素治疗。原因不完全清楚，可能涉及多种机制。在严重侵入性感染例子中，治疗通常需要积极手术介入。对于涉及STSS或者相关疾病的那些病例，氯林可霉素(一种蛋白质合成抑制剂)是优选的抗生素，因为其很好地穿透组织并且预防外毒素产生。有报道对四环素、磺胺类药物的一些抗性及最近报道对红霉素的一些抗性。明显地，仍需要预防和治疗β-溶血感染的组合物。已鉴别了许多化脓链球菌毒力因子，一些毒力因子是分泌的，一些是定位在表面的。尽管其是有荚膜的，但是荚膜由透明质酸组成并且不适于作为候选抗原而包括在免疫原性组合物中，因为其通常由哺乳动物细胞表达并且是非免疫原性的(Dale， J. B. , R. G. Washburn, Μ. B. Marques, and Μ. R. ffessels. 1996. Hyaluronate capsule and surface M protein in resistance to opsonization of group A streptococci. Infect Immun. 64 :1495-501)。T抗原和组碳水化合物(Group Carbohydrate)是其它候选物，但是可能也引起针对心脏组织的交叉反应性抗体。脂磷壁酸质(Lipoteichoic acid)存在于化脓链球菌表面上，但是引起与LPS类似的安全性问题。最丰富的表面蛋白质是由于结构相似性被称为M或者“M样”蛋白质的蛋白质家族。尽管这一类的成员具有抑制吞噬作用的相似生物学作用，但是它们各自具有独特的底物结合本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．免疫原性组合物，包含两种或多种多肽的混合物，每种多肽由与选自下组的核酸序列有至少９０％相同性的核酸序列编码：（ａ）Ｃ５ａ肽酶（“ＳＣＰ”）（图１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１））；（ｂ）开放读框（“ＯＲＦ”）５５４（图３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３））；（ｃ）ＯＲＦ １２１８（图５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５））；（ｄ）ＯＲＦ １３５８（图７（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：７））；和（ｅ）ＯＲＦ ２４５９（图９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９））。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：I·L·道奇，
申请(专利权)人：惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US
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