CM101在制备药物中的用途制造技术

本发明专利技术方法通过施予从Ｂ组β－溶血性链球菌提取的ＣＭ１０１或ＧＢＳ毒素提供治疗有伤口患者的方法，特别是通过减小疤痕和加速伤口愈合。可治疗的伤口类型包括表面和内部伤口。本发明专利技术方法也包括将ＣＭ１０１或ＧＢＳ毒素施予患肿瘤的手术患者以促进伤口愈合和减小肿瘤发展的可能性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过减少疤痕形成和加速愈合来促进患者伤口愈合。本专利技术也涉及减少与伤口有关的肿瘤发展。背景手术或外伤所致皮肤伤口的正常愈合过程涉及血凝块和常有的结痂形成。更具体而言，一期愈合或初级愈合一般发生在清洁切口，而二期愈合或次级愈合发生在边缘裂开的伤口。蛋白纤维填充伤口周围皮肤边缘，结痂封闭伤口和避免感染。当炎症反应引发该区域血细胞数量增加而有助于修复过程时，伤口边缘上皮组织再生和来自血管的毛细血管生长。伤口区域毛细血管再生成并参与肉芽组织形成，而肉芽组织又造成瘢痕形成。伤口发生后大约5天肉芽组织开始在伤口部位形成并且填充该部位。肉芽组织含有新胶原、成纤维细胞、新血管和炎症细胞，特别是巨噬细胞(E.Rubin和J.L Farber，病理学(Pathology)，Lippincott，publ.，85-95页(1994))。7-10天后，伤口仅恢复组织原强度的10％。二期愈合引起较大的炎症反应和更多的肉芽组织形成。此外，伤口收缩，起因于肉芽组织成纤维细胞的收缩，引起伤口边缘合拢、加速愈合过程，但有时引起变形和消耗性疤痕。另外，细胞外基质过度沉积导致瘢痕疙瘩或者肥大疤痕形成，所述瘢痕疙瘩或肥大疤痕是形状不规则、趋向于进展性增大的凸起的疤痕。一般认为血管生成是修复的一个必要特征(Kovacs，E.等.，纤维生成性细胞因子和组缔组织的产生FASEB J.，8854-861(1994))。许多生长因子和细胞因子，起初由血小板对聚集反应而分泌、然后是巨噬细胞对低氧和乳酸中毒反应而分泌，刺激血管生成(Shah，M.等.，The Lancet，339213-214(1992))。血管生成一般于伤后大约4天在显微镜水平变得可见，早在2或3天由于对血小板和巨噬细胞释放的化学趋向因子反应新的毛细血管即开始从业已存在的小静脉抽芽并向受伤处生长。在一期闭合的伤口中，抽芽的血管很快与伤口对面迁移过来的血管相遇，从而重新建立流经伤口的血流。未闭合伤口或闭合不好的伤口中，新的毛细血管仅同相邻的相同方向迁移物融合，并形成大量肉芽组织。正常的伤口愈合，伤口周围组织遭受一定程度的低氧并伴发血管内皮生长因子或VEGF分泌增加，典型地出现于伤后1～2天(Brown，L.F.等，在伤口愈合中上皮角质化细胞中VPF(VEGF)的表达，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1761375-79(1992))。VEGF刺激血管内皮细胞迅速增生，导致形成茂密的抽芽毛细血管。这种快速低氧诱导的VEGF驱动的血管形成刺激炎症细胞浸润并最终导致疤痕形成。尽管炎症引起疤痕形成，但炎症仍是有益的。炎症细胞释放生长信号和对修复非常重要的溶解酶。事实上，接受抗炎剂的患者由于伤口部位炎症不足而经常经历愈合削弱。伤口修复的一个重要方面是所涉及的时间。伤口以什么样的速度愈合蕴含着预防感染和改进患者的全面健康。从医学和美容的观点出发，期望没有过度收缩的快速、平滑愈合。再者，认识到的一个临床现象是，在肿瘤患者的手术中如果手术切口接近肿瘤部位，则可能导致肿瘤发展。此外，手术切口显示出对转移性植入高度易感。(Murthy等，癌(Cancer)，642035-2044(1989)；Murthy等，癌(Cancer)，681724-1730(1991)；Schackert，H.K.等，国际癌症杂志(Int.J.Cancer)，44177-81(1989))。伤口对肿瘤的刺激作用表现为加速手术介入部位附近残余肿瘤的生长，以及增加手术部位转移性植入的可能性。还有，位于肿瘤部位的伤口有规律地不能愈合(Gatenby，R..A.等，患肿瘤动物中伤口愈合的抑制，癌症研究(Cancer Research)，507997-8001(1990))。连续不断促进肿瘤进展的持续伤口可能是一个与癌症治疗有关的手术介入的常有副作用。因此，决定是否对肿瘤患者施行手术经常是一个困难的决定，其中手术的益处必须与恶化癌症患者整体状况的风险相比较。因此，本专利技术的一个目的是，提供一种在伤口愈合过程期间预防疤痕或将疤痕形成减至最小的方法。本专利技术的另一目的是提供一种加快伤口愈合速度的方法。本专利技术进一步的目的是提供一种促进肿瘤患者伤口愈合并将肿瘤发展的可能性减至最小的方法。专利技术概述本专利技术提供治疗有伤口患者的方法，其中通过施予患者CM101使疤痕形成减至最小和加速伤口愈合；所述CM101是一种从B族β-溶血性链球菌(GBS)细菌中分离的通常无毒的多糖。本专利技术发现不仅可用于治疗内部伤口而且可用于治疗表面伤口。本专利技术另一方面是提供一种通过切除瘢痕疙瘩和给予CM101来治疗瘢痕疙瘩的方法。本专利技术也提供了一种通过在肿瘤患者手术或其它伤口产生前、中和/或后施予CM101而将肿瘤发展的可能性减至最小的方法，所述肿瘤发展即伤口诱导的肿瘤增生或转移性植入。本专利技术还公开了一种包含GBS毒素，特别是CM101，并配有治疗指导的制成品，以及该制成品的制备方法。附图简述附图说明图1是用CM101或盐水溶液治疗的未患肿瘤小鼠的伤口周围血管密度图。图2是用CM101或盐水溶液治疗的患肿瘤小鼠的伤口周围血管密度图。图3是显示CM101对受伤后皮肤强度恢复作用的图示。专利技术详述本专利技术部分基于发现GBS毒素，特别是CM101，可促进伤口愈合，其促进快速愈合而疤痕形成很小。CM101大概通过减少有助于与伤口愈合有关的瘢痕形成的快速低氧相关的VEGF驱动的新血管化而产生这些有益作用。该作用机制也有助于肿瘤患者伤口的快速、平滑愈合，由此减少了在手术或其它伤口部位肿瘤增生或转移性植入的可能性。CM101，一种GBS毒素，是从B族β-溶血性链球菌(GBS)细菌中分离的多糖分子。尤其是，致病性B族β-溶血性链球菌产生一种多糖外毒素。该外毒素是推定的致新生儿中GBS肺炎或“早发性疾病”的物质。这些新生婴儿可患有败血症、粒细胞减少、和呼吸窘迫，即肺动脉高血压和蛋白质性肺水肿(Hellerqvist，C.G.等，对B族β-溶血性链球菌的研究I.细胞外毒素的分离和部分鉴定，儿科研究(Pediatr.Res.)，12892-898(1981))。据信CM101受体主要存在于新生儿的肺部，使它们对早发性疾病易感，但是大约在出生后4到7天肺细胞CM101受体消失。这样，除了GBS对新生儿的有害作用外，CM101未见对年长一些的人类引起毒性。已经证明分离和提纯的CM101对模拟GBS婴儿肺炎的绵羊试验模型具有毒性作用(Hellerqvist，C.G.等，对B族β-溶血性链球菌的研究I.细胞外毒素的分离和部分鉴定，儿科研究(Pediatr.Res.)，12892-898(1981))。在该新生儿早发性疾病绵羊模型中，GBS毒素引起肺动脉高血压、肺血管通透性增加、粒细胞减少症和粒细胞的肺分离。CM101分子量大约300,000道尔顿，包含N-乙酰-半乳糖胺、N-乙酰-葡糖胺、葡萄糖、半乳糖，和甘露糖残基，其比例大约为1∶1∶1∶3∶1。羧酸残基也被认为是分子的组成部分。重复性活性表位极有可能通过交联靶内皮上的受体而在对CM101的病理生理学反应中起重要作用(Hellerqvist，C.G.等，癌症病人中CM101的I期临床试验的早期结果，癌症研究年会美国协会的报告(Pr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有伤口患者的方法，所述方法包括：施予患者足以减少伤口部位疤痕形成量的一种Ｂ族β－溶血性链球菌（ＧＢＳ）毒素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CG赫勒奎斯特，M尼曼，BD瓦米尔，R阿布拉莫维齐，
申请(专利权)人：CG赫勒奎斯特，
类型：发明
国别省市：US[美国]