一种6-O-甲基红霉素A衍生物和克拉霉素的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种式III化合物的制备方法，其特征在于：其包括下述步骤：在2-甲基四氢呋喃和其他极性惰性溶剂的混合溶剂中，在碱和甲基化试剂的作用下，对式II化合物的6位羟基进行甲基化反应，得如式III化合物；其中，R1为肟羟基保护基，R2为羟基保护基。本发明专利技术克服了现有的式II化合物选择性甲基化方法产量低、纯度低、溶剂难以回收、污染大、成本高等缺陷，提供了一种简单、经济、环保并且易于工业化生产的式III化合物及克拉霉素的制备方法，该方法能够在反应结束后将2-甲基四氢呋喃与其他极性惰性溶剂充分分离，节约溶剂的用量，并能制得高产率、高纯度的式III化合物及克拉霉素。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及一种6-0-甲基红霉素A衍生物和克拉霉素的制备方法。6-0-甲基红霉素A(又名克拉霉素)是一种红霉素A的半合成新型大环内酯类抗生素，它具有抗菌活性强，生物利用度高，组织分布广和半衰期长的优点，有着非常广泛的临床应用前景。美国专利US 4，331，803中首次公开了克拉霉素。此后，文献中也报道了多种不同的制备克拉霉素的方法。其中，最常规的方法包括以下步骤(a)保护9位肟羟基；(b)保护 2’和4”位羟基；(c)甲基化6位的羟基；(d)除去2’，4”和9位的保护基。合成克拉霉素的关键步骤是(c)步骤中6位羟基上的选择性甲基化。其中R1是烷基，它被取代或没有被取代；芳基取代甲基；或取代烷氧基出2是三甲基硅烷基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或其它烃基保护基。美国专利US4，990，602公开了使用如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺中的一种或多种与四氢呋喃组成的混合物等极性惰性溶剂在6位进行选择性甲基化。在其方法实例中，在0 20°C下，反应2小时即可反应完全，使用二甲胺溶液终止甲基化作用后再用己烷萃取。该方法的缺点在于，四氢呋喃总是均勻的分布在二甲基亚砜水层和己烷层，因此非常难于回收套用，成本较高。该反应的产率一般在82 95%之间，但是混合溶剂混溶且都溶于水，故分离困难，导致溶剂成本高，无法在工业上生产。此外，该专
技术介绍
权利要求1. 一种式III化合物的制备方法，其特征在于其包括下述步骤在2-甲基四氢呋喃和其他极性惰性溶剂的混合溶剂中，在碱和甲基化试剂的作用下，对式II化合物的6位羟基进行甲基化反应，得式III化合物；2.如权利要求1所述的式III化合物的制备方法，其特征在于所述的肟羟基保护基为取代或未取代的C1 C12、较佳的C1 C6烷基，C6 Cltl芳基取代甲基或取代C1 C12、较佳的C1 C6烷氧基；所述的取代C1 C12、较佳的C1 C6烷基中的取代基为C1 C6的烃基、卤素取代的苯基和C1 C6烷氧基中的一种或多种；所述的C1 C6的烃基较佳的为苯基、甲基、乙基、异丙基和环己基中的一种或多种；所述的(^ c6烷氧基为甲氧基、乙氧基和异丙氧基中的一种或多种；所述的取代C1 C12、较佳的C1 C6烷氧基中的取代基为苯基、卤素取代苯基、甲基、乙基、异丙基和环己基中的一种或多种；所述的羟基保护基为三甲基硅烷基、苄氧羰基或烯丙氧羰基；所述的其他极性惰性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，2-二甲氧基乙烷和六甲基磷酸三酰胺中的一种或多种。3.如权利要求1或2所述的式III化合物的制备方法，其特征在于所述的肟羟基保护基为三苯甲基、苄基、2-氯苄基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-环己基、1-乙氧基-ι-环己基或1-异丙氧基-ι-环己基。4.如权利要求1 3中任一项所述的式III化合物的制备方法，其特征在于所述的式II化合物中队为1-异丙氧基-1-环己基，R2为三甲基硅烷基，其结构式如下所示5.如权利要求1 4中任一项所述的式III化合物的制备方法，其特征在于所述的甲基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯和甲基磺酸甲酯中的一种或多种；所述的甲基化试剂的用量为式II化合物摩尔量的1 10倍；所述的碱为无机碱，较佳的为金属氢氧化物、金属氢化物和金属碳酸化物中的一种或多种，更佳的为氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；所述的碱的用量为式II化合物摩尔量的1 10倍。6.如权利要求1 5中任一项所述的式III化合物的制备方法，其特征在于2-甲基四氢呋喃和其他极性惰性溶剂的体积比为1 0.5 1 5，更佳的为1 1。7.如权利要求1 6中任一项所述的式III化合物的制备方法，其特征在于所述的甲基化反应的温度为O 60°C，较佳的为5 20°C ；所述的甲基化反应以检测反应物消耗完为止，较佳的为0. 5 4小时。8.一种克拉霉素的制备方法，其包括下述步骤(1)按权利要求1 7中任一项所述的方法制备式III化合物；(2)将式III化合物2’、4”位上的羟基保护基脱保护，9位上的肟羟基保护基水解成羰基，得克拉霉素；9.如权利要求8所述的克拉霉素的制备方法，其特征在于所述的式II化合物由下述方法制得溶剂中，在糖精类化合物的作用下，式I化合物与硅烷化试剂进行2’和4”位羟基的硅烷化反应，即可；10.如权利要求9所述的克拉霉素的制备方法，其特征在于所述的糖精类化合物的用量为式I化合物摩尔量的0. 1 10%，较佳的为0.5 5%。11.如权利要求9或10所述的克拉霉素的制备方法，其特征在于所述的硅烷化试剂为六甲基二硅胺烷、三甲基硅基咪唑、N，N-二(三甲基硅基)乙酰胺和N，N’-二(三甲基硅基)尿素中的一种或多种；所述的硅烷化试剂的用量为式I化合物摩尔量的1 10倍； 所述的溶剂为二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的一种或多种；所述的硅烷化反应的反应温度为0 100°C，较佳的为15 40°C ；所述的硅烷化反应的反应时间以检测反应物消耗完为止，较佳的为12 48小时。全文摘要本专利技术提供了一种式III化合物的制备方法，其特征在于其包括下述步骤在2-甲基四氢呋喃和其他极性惰性溶剂的混合溶剂中，在碱和甲基化试剂的作用下，对式II化合物的6位羟基进行甲基化反应，得如式III化合物；其中，R1为肟羟基保护基，R2为羟基保护基。本专利技术克服了现有的式II化合物选择性甲基化方法产量低、纯度低、溶剂难以回收、污染大、成本高等缺陷，提供了一种简单、经济、环保并且易于工业化生产的式III化合物及克拉霉素的制备方法，该方法能够在反应结束后将2-甲基四氢呋喃与其他极性惰性溶剂充分分离，节约溶剂的用量，并能制得高产率、高纯度的式III化合物及克拉霉素。文档编号C07H1/00GK102250173SQ20101017455公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日专利技术者杨哲洲, 黄成军 申请人:上海医药工业研究院本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式ＩＩＩ化合物的制备方法，其特征在于：其包括下述步骤：在２－甲基四氢呋喃和其他极性惰性溶剂的混合溶剂中，在碱和甲基化试剂的作用下，对式ＩＩ化合物的６位羟基进行甲基化反应，得式ＩＩＩ化合物；　　　　　　　　　式ＩＩ式ＩＩＩ其中，Ｒ１为肟羟基保护基，Ｒ２为羟基保护基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨哲洲，黄成军，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31