本发明专利技术公开了如式１所示的化合物，其中Ｒ１和Ｒ２是如本文所定义的。本发明专利技术还涉及含有式１的化合物的组合物。另外本发明专利技术还公开了此化合物的制备方法。本发明专利技术的化合物对红霉素敏感菌和耐药菌都有很强的抗菌活性，在医药行业有广泛的用途。
【技术实现步骤摘要】
,11-二-氧-甲基红霉素a的衍生物的制作方法
本专利技术涉及一种大环内酯化合物，也涉及 制备该种新颖化合物的方法。
技术介绍
大环内酯类抗生素是许多放线菌属细菌的次级代谢产物，1951年该类的第一个药 物红霉素应用于临床，以后相继已有20余种药物问世。大环内酯类药物具有革兰阳性球 菌、幽门螺旋杆菌和非典型肺炎衣原体、支原体、军团菌等广谱抗菌活性，且毒副作用小，价 格低廉和无过敏反应，另外尚有抗菌以外的免疫调节、抗肿瘤等诸多作用，因而临床一直将 其作为一线用药和联合治疗药物。随着大环内酯类药物的广泛应用，其在全球范围内的耐 药菌株也迅速增多。宋琳等对上海4所医院(2002-2005年)临床分离的57株肺炎链球菌 做耐药性研究，结果显示耐大环内酯类药菌株73.3%。(宋琳，瞿介明，何礼贤等，肺炎链球 菌大环内酯类抗生素耐药情况基因研究，中国抗感染化疗杂志，2006，6(2) 127-159)由于大环内酯抗生素的长期广泛应用，尤其是近年新型长效剂型的问世，导致细 菌耐药率迅速增多，反过来使得临床使用上受到很大的限制，因而开发对耐药菌有较好活 性的抗生素，越来越受到国内外同行的关注。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种对耐药菌有较好活性的大环内酯化合物 及其制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下式的化合物或其药物上可接受的盐 其中，RpR2独立地为H原子；苯基；取代苯基；含有1 15个碳原子的烷基；含有 3 6个碳原子的环烷基；含N、0或S的有2 15个碳原子的烷基；含有7 15个碳原子 的芳烷基；含N、0、S或卤素的有7 15个碳原子的芳烷基。含N、0或S的有2 15个碳原子的烷基可以是氨基乙基、二甲胺基乙基、苄氨 基乙基、N-苄基-N-甲基氨基乙基、二苄胺基乙基、2，3- 二羟基丙基、3-氨基丙基或2-羟 基-3-氨基丙基；含有7 15个碳原子的芳烷基可以是苯乙基或二苯乙基；含有N、0或S 的有7 15个碳原子的芳烷基可以是硝基苄基、甲氧基苄基、甲基硫代苄基、氨基苄基或二 甲胺基苄基。药物可接受的盐可以是乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸 钠盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、苹果酸 盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、半胱氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢 碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、丙烯酸盐和聚乙烯酸盐。本专利技术还涉及一种用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物 组合物，其包括有效剂量的式1化合物和药物可接受的载体。本专利技术式1所示的化合物可用于制备治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动 物感染的药物。本专利技术式1化合物按照下述路线制备 本专利技术式1化合物的制备过程以6，11- 二-氧-甲基红霉素A作为起始原料，包 括如下步骤第一步6，11-二-氧-甲基红霉素A和酸酐(R3CO)2O或者卤代物R3-X,在碱存在 下，惰性溶剂中，0 30°C下反应1 24小时，纯化后得到下列结构式所示的化合物3 其中，R3是 H 原子、-C (0) R4, -C (0) OR4, -C (0) NR4R5 或羟基保护基，R4> R5 为烷基；X 是F、Cl、Br或I原子；第二步第一步得到的化合物和1，1' _羰基二咪唑在惰性溶剂中，0 80°C条件 下反应1 24小时，纯化后得到下列结构式所示的化合物4 第三步第二步得到的化合物4在惰性溶剂中，加入胺NHR1R2后，在0 80°C下反 应1 24小时，所得粗品和低级醇在室温至100°C下反应1 24小时，纯化得到如下结构 式的化合物1 进一步的技术方案是所述的惰性溶剂中为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、Ν，Ν_ 二甲基甲酰 胺、N，N- 二甲基乙酰胺或四氢呋喃。所述的酸酐和卤代物为乙酸、丙酸、苯甲酸或吡啶羧酸的酸酐和卤代物。所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或三丁胺。所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。本专利技术的化合物可以制成片剂、胶囊剂、粉末剂型、软膏剂、混悬剂、栓剂和注射剂 等。这些药物可以按照本领域技术人员所熟知的方法很方便地制备。本专利技术的化合物对红 霉素敏感菌和耐药菌都有很强的抗菌活性，具有有益的技术效果。具体实施例方式实施例1 1)6，11_ 二-氧-甲基-2'-氧-乙酰基红霉素A (化合物3)的合成向50ml圆底烧瓶中依次加入3. 05克(4. (Mmol)的6，11-二-氧-甲基红霉素A， 20ml丙酮，7. 5ml (8mmol)醋酐，1. IOg (Smmol)碳酸钾，室温下磁力搅拌5小时，反应完后，反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用20ml 二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸 钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，重结晶得3. 03克白色固体即为化合物3，收率94. 0%，熔 点 167-170°C ；1HNMR(400MHz, CDCl3) 83. 57(s，3H)，3. 37(s，3H)，3. 07(s，3H)，2. 37(s，6H)，2.07(s，3H) ；MS 804. 1。 2)6，11-二-氧-甲基-2'-氧-乙酰基-4〃 -氧-酰基咪唑红霉素A (化合物 4)的合成向装有温度计的50ml三口瓶中加入1. 61克(2mmol)化合物3，磁力搅拌，小心加 入0. 096克(4mmol)氢化钠，0. 705克(4mmol)羰基二咪唑(CDI)，80°C搅拌1小时，反应完 后，反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用IOml 二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫 酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，得1. 67克白色固体即为化合物4。3)6，11_ 二-氧-甲基红霉素A的4〃 -氨基甲酸酯(化合物1)的合成向装有温度计的50ml三口瓶中加入1. 35克(1. 50mmol)化合物4，15ml N, N- 二 甲基甲酰胺，磁力搅拌，冰浴，0°c下加入0. 33ml (2. 25mmol) 1，8-二氮杂环 i^一 烯-7 (DBU)和CH3CH2CH2NH2 (2. 25mmol)。所得溶液升至室温搅拌20小时，反应完后加入 30ml水，用15ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽 滤，滤液减压浓缩，溶入15ml乙醇中，35 °C加热搅拌18小时，反应完后，减压浓缩，所得物质 柱层析得化合物 Io 熔点 216-2200C ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 57(s，3H)，3· 32(s，3H)，3.09(s，3H)，2. 30(s，6H) ；MS (ESI)m/z :847. 1，与理论值基本吻合。实施例21)6，11-二-氧-甲基-2'-氧-乙酰基红霉素A (化合物3)的合成向50ml圆底烧瓶中依次加入3. 05克(4. (Mmol)的6，11-二-氧-甲基红霉素A， 20ml丙酮，7. 5ml (8mmol)醋酐，1. 10g(8mmol)碳酸钾，10°C下磁力搅拌15小时，反应完后， 反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物或其药物上可接受的盐： ＊＊＊ １ 其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］独立地为Ｈ原子；苯基；取代苯基；含有１～１５个碳原子的烷基；含有３～６个碳原子的环烷基；含Ｎ、Ｏ或Ｓ的有２～１５个碳原子的烷基；含有７～１５个碳原子的芳烷基；含Ｎ、Ｏ、Ｓ或卤素的有７～１５个碳原子的芳烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡先明，吴仲元，鲁勇，罗明，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。