甲红霉素的晶形I制造技术

名为６－Ｏ－甲基红霉素Ａ晶形Ⅰ的化合物，其在粉末Ｘ－线衍射２－θ的特征峰值为５．１６°±０．２、６．６８°±０．２、１０．２０°±０．２、１２．２８°±０．２、１４．２０°±０．２、１５．４０°±０．２、１５．７２°±０．２和１６．３６°±０．２，或其药学上可接受的盐。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
技术范围本专利技术涉及具有治疗用途的化合物和涉及其制备方法。更确切地说本专利技术涉及新化合物6-O-甲基红霉素A晶形I、其制备方法、含该化合物的药用组合物及作为治疗药物的使用方法。本专利技术背景6-O-甲基红霉素A(甲红霉素)是具有下式的半合成大环内酯类抗生素， 6-O-甲基红霉素A对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、厌氧菌、支原体属和衣原体属表现出良好的抗菌活性。在酸性条件下稳定并口服时有效。甲红霉素用于治疗儿童及成人的上呼吸道感染。图表简述附图说明图1a、1b和1c分别表示6-O-甲基红霉素A晶形I的粉末X-线衍射图谱、红外光谱和示差扫描量热法(DSC)热分析图。图2a、2b和2c分别表示6-O-甲基红霉素A晶形II的粉末X-线衍射图谱、红外光谱和示差扫描量热法(DSC)热分析图。本专利技术概述我们已发现6-O-甲基红霉素A可存在至少两种不同的晶形，为了鉴别原因，表示为“晶形I”和“晶形II”。通过其红外光谱示差扫描量热法热分析图和粉末X-线衍射图样鉴别所述的晶形。晶形I和晶形II晶体具有相同的抗菌活性谱，但未预料晶形I晶体的体内溶解速率为晶形II晶体的体内溶解速率的约3倍。在我们实验室的研究中揭示了当由乙醇、四氢呋喃、乙酸异丙酯和异丙醇或乙醇、四氢呋喃、乙酸异丙酯或异丙醇与其它常用有机溶剂的混合物重结晶时，6-O-甲基红霉素A只形成唯一的晶形I晶体，该晶形在此之前尚未鉴别。目前市场上的药物是由热力学更稳定的晶形II晶体配制。因此，目前市场上的所有制剂需要将晶形I晶体转化成晶形II。一般可通过在真空下于80℃以上温度加热晶形I晶体来实施。因此，不经高温处理即可制备新的形式的6-O-甲基红霉素A的发现将导致工艺成本的很大节省。另外，晶形I相对于晶形II的易溶特性可增加抗菌素的生物利用度和提供有意义的配制优点。因此，本专利技术的主要实施例提供新的结晶抗菌素，表示为6-O-甲基红霉素A晶形I或其药学上可接受的盐。本专利技术也提供药用组合物，该组合物包括治疗有效用量的6-O-甲基红霉素A晶形I与药学上可接受的载体组合。本专利技术进一步涉及对需要此种治疗的宿主哺乳动物的细菌感染进行治疗的方法，该治疗方法包括对乳哺动物给予治疗有效用量的6-O-甲基红霉素A晶形I。在另一实施例中，本专利技术提供制备6-O-甲基红霉素A晶形I的方法，该方法包括(a)将红霉素A转化成6-O-甲基红霉素A；(b)用溶剂处理6-O-甲基红霉素A，所述溶剂选自(i)乙醇，(ii)乙酸异丙酯，(iii)异丙醇，(iv)四氢呋喃和(v)下面两类溶剂的混合物，第一类溶剂选自乙醇、乙酸异丙酯、异丙醇和四氢呋喃，第二类溶剂选自5-12个碳原子的烃、3-12个碳原子的酮、3-12个碳原子的羧酸酯、4-10个碳原子的醚、苯、选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基和卤素的1个或多个取代基取代的苯以及极性非质子溶剂，(c)分离从步骤(b)中形成的结晶的6-O-甲基红霉素A；和(d)在室温和约70℃之间的温度范围内干燥从步骤(c)中分离的6-O-甲基红霉素A以形成6-O-甲基红霉素A晶形I。详细描述通过红霉素A的6-羟基甲基化可制备6-O-甲基红霉素A。然而，除6位外，红霉素A在11、12、2’和4”位含有羟基和在3’位有氮原子，所有这些基团都有可能与烷基化试剂反应。因此，在6-羟基烷基化之前保护各个反应官能度是必要的。代表性的制备6-O-甲基红霉素方法在美国专利4331803、4670549、4672109和4990602及欧洲专利说明书260938 B1中有介绍，在此结合本专利技术作具体参考。随后脱去保护基，6-O-甲基红霉素A可以是固体，半固体或含有来自脱保护反应的残留溶剂、无机盐和其它杂质的於浆。使用上述的溶剂可直接从於浆或半固体中结晶6-O-甲基红霉素A晶形I。另外，如果反应产物粗品固体化，可以从上述的任何溶剂中重结晶所述的固体物。由上述的任何溶剂系统重结晶晶形II或晶形I和晶形II的混合物也可获得纯品6-O-甲基红霉素A晶形I。在此使用的术语“6-O-甲基红霉素A”指包括任何纯品状态下的6-O-甲基红霉素A晶形I或II，或其混合物。术语“处理”指从如上述定义的任何溶剂中结晶或重结晶6-O-甲基红霉素A。在此使用的术语“烃”指具有式CnH2n-2的直链或支链烷烃。在本专利技术溶剂混合物中使用的烃包括己烷、庚烷、辛烷等。术语“烷基”指衍生于直链或支链饱和烃仅移走单个氢原子的一价基团。烷基的实例有甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、仲-、异-和叔-丁基等。术语“酮”指式RC(O)R’的溶剂，其中R和R’是直链或支链烷基。在本专利技术溶剂混合物中使用的酮包括丙酮、甲乙基酮、2-和3-戊酮等。术语“羧酸酯”指式RCO2R’的溶剂，其中R和R’是直链或支链烷基。在本专利技术溶剂混合物中使用的羧酸酯包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯等。术语“醚”指式ROR’的溶剂，其中R和R’是直链或支链烷基。在本专利技术溶剂混合物中使用的醚包括乙醚、二异丙醚、甲基叔-丁基醚等。术语“极性非质子”指不含羟基但有相对高的偶极矩的溶剂。在本专利技术溶剂混合物中使用的极性非质子溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1，1-二甲氧乙烷(DME)、六甲基磷酰三胺(HMPA)等。至于“药学上可接受的盐”，它的意思是指在正确的医学判断范围内，适合用于与人和较低等动物组织接触，并无过度的毒性、刺激性、过敏反应等，以及与合理的利益/风险(benefit/risk)比相称的盐。本领域熟知药学上可接受的盐。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，1977，661-19中详细介绍药学上可接受的盐。在本专利技术化合物最后的分离和纯化过程中原地制备所述盐或使游离碱官能团与适当有机酸反应分离所述盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、环腺苷酸磺酸盐(camphersulfonate)、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酰盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘烯磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、pamoate、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫腈酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。有代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和氨阳离子，包括(但不限于此)四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。通过各种合成路线从红霉素A制备6-O-甲基红霉素A。在一个方法中，将红霉素A转化成2’-O-3’-N-双(苄氧羰基)-N-去甲红霉素A(1) 然后与烷基化试剂如溴代甲烷或碘甲烷和碱反应将6-羟基甲基化。通过催化水解脱去苯甲酰基并还原3’N的甲基得到6-O-甲基红霉素A，参见美国专利4331803。另一合成路线包括6-O-甲基红霉素A-9-肟的甲基化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘日华，D·A·里莱，S·G·斯潘顿，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：