本发明专利技术涉及新颖的具有抗疟疾活性的２’－Ｏ－取代的９－脱氧－９ａ－甲基－９ａ－氮杂－９ａ－同型红霉素Ａ衍生物。具体而言，本发明专利技术涉及具有抗疟疾活性的２’－Ｏ－取代的－９－脱氧－９ａ－甲基－９ａ－氮杂－９ａ－同型红霉素Ａ和２’－Ｏ－取代的－３－Ｏ－脱克拉定糖基－９－脱氧－９ａ－甲基－９ａ－氮杂－９ａ－同型红霉素Ａ衍生物、用于其制备的中间体、用于其制备的方法、其作为治疗剂的用途，以及具有抗疟疾活性的其盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物及其治疗疟疾的用途 专利
本专利技术涉及新颖的具有抗疟疾活性的2’-O-取代的9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(homoerythromycinA)衍生物。具体而言，本专利技术涉及具有抗疟疾活性的2’-O-取代的-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A和2’-O-取代的-3-O-脱克拉定糖基(decladinosyl)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物、用于其制备的中间体、其制备方法、其作为治疗剂的用途，以及其具有抗疟疾活性的盐。
技术介绍
疟疾是严重的感染疾病。每年有200～300百万人感染疟疾并有2～3百万人死于疟疾。该疾病由寄生虫(parasite(疟原虫属的原生动物))引起，其通过雌性疟蚊属蚊子(Anopheles mosquito)传染。有四种寄生虫能感染人，镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)和三日疟原虫(P.malariae)。热带性疟疾(malariae tropica)(由镰状疟原虫引起)，间日疟(malariae tertiana)(由间日疟原虫引起或卵形疟原虫引起))和三日疟(malariae quartana)(由三日疟原虫引起)之间有区别。热带性疟疾为该疾病最严重的形式，以严重的全身症状为特征，有时导致死亡。 疟疾的特征在于寒战、发烧、出汗的发作，其间隔地发生，该间隔取决于身体中的新一代的寄生虫生长所需的时间。急性发作恢复后，该疾病有转为不时复发的慢性疾病的趋势。该疾病在世界的热带和亚热带地区(包括巴西的亚马逊河流域，非洲东部和南部和东南亚)流行。氯喹是在治疗疟疾中广泛应用的药物，对氯喹有耐药性的疟疾寄生虫的出现是严重的问题，因此，迫切需要开发有效的药物。而且，迄今为止，开发疟疾疫苗的尝试已经失败。急需找到用于治疗疟疾的替代的药物治疗方法的化合物。 已经开发了不同化学类别的药物，例如氯喹、甲氟喹、氯氟菲醇和青蒿素、阿托伐醌/氯胍(MalaroneTM)、多西环素、和伯氨喹用于治疗疟疾。然而，虽然多少成功抵抗一些疟疾菌株，但大多数疟疾菌株不仅对单独的药物产生了耐药性，而且对多种药物组合也产生了耐药性。最初有效的药物在使用一段时间后完全失效。缓解的最初阶段之后常常跟随着没有任何药物对该疾病有效的阶段。这被称作多重抗药性，这仍然是开发抗疟疾药物努力中的难题。开始时对一种或多种药物治疗有应答的疟疾寄生虫不仅对以前使用的药物并且对许多其他抗疟疾药物产生了耐药性。这更加重了发现对疟疾显现良好疗效并且有最小毒性的新化合物的迫切需要。 近年来，一些报告指出大环内酯类对疟疾具有预防及治疗用途的潜力。麦迪霉素(Midecamycinin)在1989使用柏格鼠疟原虫(Plasmodium berghei)和约氏(小鼠)疟原虫(Plasmodium yoelii nigeriensis)和猴(恒河猴)疟原虫(Plasmodium cynomolgi)用2种感染模型进行了研究。在两个小鼠模型中，大环内酯麦迪霉素是有效的。对于柏格鼠疟原虫感染的剂量显著低于约氏疟原虫。在猴模型中，没有观察到效果。在其他研究中，使用阿奇霉素研究(challenge)动物模型。剂量方案在25-50mg/kg的范围内反映了与用于抗菌治疗相同的剂量。阿奇霉素在预防性和治疗性给药中有效，与麦迪霉素相反，阿奇霉素对猴模型也有效。 阿奇霉素在治疗疟疾感染中的有效性在Gambia中进行了研究。在接受沙眼治疗的儿童(阿奇霉素对C.trachomatis高度有效)也被检测出对疟疾预防或治疗效果的指证。疟疾感染的各种指证明显改善提示阿奇霉素有显著的治疗作用。阿奇霉素的预防性效果在Kenya 中证实。通过使用250mg日剂量方案与1000mg周方案的比较，在成人志愿者中获得了较好预防的明显改善(protection)。而且，在印尼的Irian Jaya的用阿奇霉素的双盲、安慰剂对照的试验中，阿奇霉素治疗的未免疫的患者的预防效果为与对照比较，对于镰状疟原虫71.6％和对于间日疟原虫98.9％。 专利技术概述 本专利技术涉及式(I)表示的新颖的2’-O-取代的-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A和2’-取代的-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物 式(I) 其中 R1表示H或式(a)的α-L-克拉定糖基(cladinosyl group) R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A； R3表示H或-C(O)C1-3烷基或R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状碳酸酯 R4表示H或R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状碳酸酯； X表示-N(R5)-，-NHC(O)-或-C(O)NH-； R5表示H或C1-3烷基； A表示式(c)或(d)的部分(moiety) 其通过任何可用的碳原子连接至分子的骨架(rest)上； R6表示H或卤素并连接至式(c)或(d)的任何可用的碳原子上； a为2至6的整数； b为0至6的整数； c为0或1； 条件是当c为1时，则b为1至6的整数； 或它们的盐。 本专利技术还涉及式(II)中间体，其用于制备式(I)化合物 式(II) 其中 R2为氨基丙基； R3为H或C(O)CH3； R4表示H； R7为H或3-氨基丙基。 本专利技术还涉及包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。 此外，本专利技术还涉及治疗疟疾病的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物。而且，本专利技术的新颖的式(I)化合物对疟原虫(plasmodia)，尤其是对多重耐药的疟原虫类显示良好的效果。 本专利技术的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用于人用或兽用药物治疗。 本专利技术的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗性和/或预防性治疗疟疾。 本专利技术的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗疟疾的药物中的用途。 在本专利技术的一方面，所述治疗是治疗性或预防性治疗。 本专利技术还涉及组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其可药用盐，用于在需要治疗的受治疗者中治疗性和/或预防性治疗疟疾。 本专利技术还涉及使用式(I)化合物预防疟疾或治疗接触疟原虫(malariaparasites)的受治疗者的方法。 专利技术详述 在一个具体实施方案中，本专利技术涉及新颖的式(I)表示的2’-O-取代的-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A和2’-取代的-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物 式(I) 其中 R1表示H或式(a)的α-L-克拉定糖基 R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A； R3表示H或-C(O)C1-3烷基或R3和R4与其间的原子一起形成式(b本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐： ＊＊＊ 式（Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］表示Ｈ或式（ａ）的α－Ｌ－克拉定糖基 ＊＊＊ （ａ） Ｒ↑［２］表示式－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］－（ＮＨ）↓［ｃ］－Ａ； Ｒ↑［３］表示Ｈ或－Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－３］烷基或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与其间的原子一起形成式（ｂ）的环状碳酸酯： ＊＊＊ （ｂ） Ｒ↑［４］表示Ｈ或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与其间的原子一起形成式（ｂ）的环状碳酸酯； Ｘ表示－Ｎ（Ｒ↑［５］）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－； Ｒ↑［５］表示Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基； Ａ表示式（ｃ）或（ｄ）的部分： ＊＊＊ （ｃ） ＊＊＊ （ｄ） 其通过任何可用的碳原子连接至分子的骨架上； Ｒ↑［６］表示Ｈ或卤素并连接至式（ｃ）或（ｄ）的任何可用的碳原子上； ａ为２至６的整数； ｂ为０至６的整数； ｃ为０或１； 条件是当ｃ为１时，则ｂ为１至６的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏尔杰曼阿利霍德齐克，米海拉佩里克，迪贾纳佩西克，
申请(专利权)人：葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]
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