芳嗪巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了一类如通式I所示的芳嗪巯乙酰胺衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一类芳嗪巯乙酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
技术介绍
人免疫缺陷病毒1型(HIV-I)是艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法 (HAART)的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-I RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂 (NNRTIs)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。(参见①《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12.②Sian P, Chen X，Li D, Fang Z, De Clercq E, Liu X. Med Res Rev. 2011 Apr 26. doi :10. 1002/med. 20241.)五元及六元杂环化合物具有广泛的抗HIV活性，它们在HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、Rev抑制剂等的研究中发挥重要作用。它们广泛应用于新型抗HIV先导化合物的发现及结构优化，一是作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求，二是作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性。药物之所以依赖于杂环是因为杂环较脂肪或芳香化合物在体内更不易代谢分解，且具有更好的生物相容性。(参见①^ian P，Liu X, De Clercq E.Curr Med Chem. 2008,15(15) :1529-1540.② Zhan P, Liu X，De Clercq E. Curr Med Chem. 2011，18(1) ,29-46.)。芳唑巯乙酰胺类化合物是一类新型、高效抗耐药的HIV-I NNRTI，对野生型及多种严重耐药株(K103N、Y181C、Y188L及K103N/Y181C双突变株等)均具有很强的抑制活性。其中 1,2,4- HR^tj^^ VRX-480773 (Zhang Z,et al Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51 (2) :429-37.)禾口 RDEA—806 (Moyle G, et al. Antimicrob Agents Chemother.2010, 讨⑶3170-8.)正分别处于临床前和临床IIa期研究，RDEA-806对许多耐药性病毒株(包括TMC125产生的耐药病毒株)的抑制活性均优于抗艾滋病上市药物依法韦仑 (Efavirenz)，具有良好的耐受性，无明显的毒副作用。有望成为新的抗HIV药物。本专利专利技术人曾对该类抑制剂进行广泛的结构修饰，发现了其它类结构多样的新型芳唑巯乙酰胺衍生物，其中1，2，3_噻二唑系列活性最好，在细胞水平的抗HIV-I活性实验中，有10余个 1，2，3-噻二唑衍生物的活性优于上市药物奈韦拉平(NVP)或地拉韦定(DLV)，而且细胞毒性较低，代表性化合物为ZP7，具有较大的开发价值。(参见①Wang Z, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2006，16(16) :4174-7.② De La Rosa M,et al. Bioorg Med Chem Lett. 2006，16(17) :4444-9.③ Zhang Ζ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007,51 (2) 429-37.④Rossotti R，et ak. HIV Ther. 2009,3(1),66-77.⑤Zhan P，et al. Bioorg Med Chem. 2009，17(16) :5920-7.)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有通式（Ｉ）的芳嗪巯乙酰胺衍生物或药学上可接受的盐、酯或前药：其中，Ａｒ为结构多样的六元芳杂环；Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５各自独立地为Ｏ，Ｓ，Ｎ或ＣＨ；杂环Ａｒ任选被（Ｃ１－４）烷基、（Ｃ３－７）环烷基、（Ｃ３－７）环烷基－（Ｃ１－３）烷基取代，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可被－ＯＨ单取代；Ａｒ１为苯基、苯基甲基、５－或６－元芳杂环、稠合的苯基－不饱和的或饱和的５－或６－元碳环、稠合的苯基－（不饱和的或饱和的５－或６－元碳环）甲基、或稠合的苯基－５－或６－元芳杂环；所述的苯基、苯基甲基、芳杂环、稠合的苯基－碳环、稠合的苯基－（碳环）甲基或稠合的苯基－芳杂环各自依次任选被１至３个独立选自下列的取代基所取代：（Ｃ１－６）烷基、（Ｃ３－７）环烷基、（Ｃ３－７）环烷基－（Ｃ１－３）烷基、（Ｃ２－６）链烯基、Ｏ－（Ｃ１－４）烷基、Ｓ－（Ｃ１－４）烷基、卤素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、任选被Ｃ１－６烷基或硝基取代的苯基、任选被Ｃ１－６烷基或硝基取代的苯基甲基、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２－（Ｃ１－４）烷基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、吗啉或１－吡咯基，其中Ｒ１是Ｈ或（Ｃ１－４）烷基，以及其中Ｒ２和Ｒ３各自独立是Ｈ或（Ｃ１－４）烷基；其中所述取代基是空间相容的；Ａｒ２为：（ｉ）选自下式的苯基或吡啶基其中，Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６各自独立代表如下：Ｈ、（Ｃ１－６）烷基、（Ｃ３－７）环烷基、（Ｃ３－７）环烷基－（Ｃ１－３）烷基、（Ｃ２－６）链烯基、Ｏ－（Ｃ１－６）烷基、Ｓ－（Ｃ１－６）烷基、卤素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、－ＮＲＮ１ＲＮ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－（Ｃ１－３）烷基－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、－（Ｃ１－３）烷基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、－ＳＯ２－（Ｃ１－３）烷基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２，Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－（Ｃ１－３）烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，－Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－４）烷基、－ＳＯ２－（Ｃ１－４）烷基、ＳＯ２ＮＨ２，苯基、苯基甲基、苯基－ＳＯ２－、２－，３－或４－吡啶基、１－吡咯基；其中，ＲＮ１、ＲＮ２各自独立选自Ｈ或者（Ｃ１－６）烷基，其中ＲＮ１和ＲＮ２可以互相共价结合从而同它们相连的Ｎ原子一起形成４至７－元杂环，由此６或７－元杂环４位的－ＣＨ２－可以被－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲＮ３－替换，其中ＲＮ３代表Ｈ、－－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、（Ｃ１－６）烷基、（Ｃ３－７）环烷基或（Ｃ３－７）环烷基－（Ｃ１－３）烷基；其中，Ｒ２１是（Ｃ１－４）烷基；Ｒ２２是Ｈ或（Ｃ１－４）烷基；所述的苯基、吡啶基和吡咯基可以具有一个或多个选自卤素、ＮＯ２、（Ｃ１－３）烷基或ＣＦ３的取代基；取代基Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６空间相容；（ｉｉ）Ａｒ２为任选被１至３个独立选自（Ｃ１－４）烷基、Ｏ－（Ｃ１－４）烷基、Ｓ－（Ｃ１－４）烷基、ＮＯ２或卤素的取代基所取代的稠合的苯基－（饱和或不饱和的５－或６－元碳环）；或者（ｉｉｉ）Ａｒ２为包含１至４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的５－或６－元芳杂环或稠合的苯基－５－或６－元杂环，所述芳杂环或稠合的苯基－杂环任选被１至３个独立选自（Ｃ１－４）烷基、Ｏ－（Ｃ１－４）烷基、Ｓ－（Ｃ１－４）烷基、ＮＯ２或卤素的取代基所取代。...

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)的芳嗪巯乙酰胺衍生物或药学上可接受的盐、酯或前药2.权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一3.权利要求1或2的化合物，其特征在于是下述化合物之一2-(4-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)-N-苯基乙酰胺(Ial)、N-(2-氯苯基)-2-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酰胺(Ia2)、N-(2-氟苯基)-2-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酰胺(Ia3)、N-(2-溴苯基)-2- (4-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酰胺(Ia4)、N-(2-溴-4-甲基基苯基)-2-(萘-1-基)哒嗪3-基巯)乙酰胺(Ia5)、N-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酰胺(Ia6)、2-(4-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)-N- (2-硝基苯基)乙酰胺(Ia7)、N-(4-乙酰基-2-溴苯基)-2- (4-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酰胺(IaS)、N-(2-氯吡啶-3-基)-2- (4-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酰胺(Ia9)、N-(2,4-二氯苯基)-2-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酰胺(IalO)、2-(4-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)-N-o-甲苯基乙酰胺(Iall)、3-溴-4-(2- -(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酰胺)苯甲酸甲酯(Ial2)、3-溴-4-(2- -(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酰胺)苯甲酸乙酯(Ial3)、1-(2,4-二氯苯基)-2-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酮(Ial5)、1-(3，4- 二氢喹啉-1 (2H)-基)-2- (4-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酮(Ial7)、1-(3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-2- (4-(萘-1-基)哒嗪-3-基巯)乙酮(IalS)N-(2-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)乙酰胺(Ibl)、N-(2-溴苯基)-2- (3- (2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)乙酰胺(Λ2)、N-(2-溴-4-甲基苯基)-2- (3- (2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)乙酰胺(Λ3)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)-N- (2-氟苯基)乙酰胺(Λ4)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)-N-苯基乙酰胺(Ib5)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)-N-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺(Λ6)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)-N- (2-硝基苯基)乙酰胺(Λ7)、N-(4-乙酰基-2-溴苯基)-2- (3- (2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)乙酰胺(Λ8)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)-1-(3,4-二氢喹啉-1 QH)-基)乙酮(Ib9)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)-1-(3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基)乙酮(IblO)2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺(Ibll)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)-N-(2，4-二氯苯基)乙酰胺(Ibl2)、3-溴-4-(2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)乙酰胺基)苯甲酸甲酯(Ibl3)、 3-溴-4-(2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)乙酰胺基)苯甲酸乙酯(Ibl4)、2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)-N-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(Ibl5), N-(2-溴-4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)乙酰胺(Ibl6)、3-(2-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基巯)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(Ibl9)、 2-(5-(2-氯苯基)-1,2,4-三嗪-6-基巯)-N-苯基乙酰胺(Icl)、N-(2-氯苯基)-2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4_三嗪-6-基巯)乙酰胺(Ic2)、2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巯)-N-(2-氟苯基)乙酰胺(Ic3)、N-(2-溴苯基)-2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巯)乙酰胺(Ic4)、N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪-6-基巯)乙酰胺(Ic5)、2-(5-(2-氯苯基)-1，2，4-三嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，展鹏，李潇，陈绪旺，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88