吸湿用品中的蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种吸湿用品，至少它的一部分结合有蛋白酶抑制剂，用来降低粪便蛋白酶的活性，否则粪便蛋白酶便引起或导致该用品穿戴者的皮肤发炎，最终引起尿布疹或尿布性皮炎。优选地，用品进一步包括用于可释放性地容纳和运送蛋白酶抑制剂到穿戴者至少部分皮肤上的运送系统。更优选地，运送系统含有包括蛋白酶抑制剂的皮肤护理组合物，并且在正常使用用品时，至少一部分含有蛋白酶抑制剂的组合物不需手工干预就能自动地从用品转移到穿戴者的皮肤上，形成一个屏障来抵抗皮肤－粪便界面处的粪便蛋白酶。最优选地，重复对穿戴者皮肤使用类似处理的用品，可提供一个可得到蛋白酶抑制剂的来源，从而在整个过程中蛋白酶抑制剂连续不断地转移到皮肤上并积累起来形成一个抑制粪便蛋白酶的保护性屏障，来降低或防止蛋白水解酶引起的尿布性皮炎。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及吸湿用品如尿布、训练裤、成人失禁三角裤、妇女卫生产品等。更具体地，本专利技术的吸湿用品包括粪便蛋白酶抑制剂，并且用它来预防和治疗尿布疹。尿布疹是一种常见的因尿布覆盖婴儿身体部位而引起的刺激和炎症。这种情况也称为尿布性皮炎、尿布疹。虽然这种情况在婴儿身上更常见，但实际上这种情况并不限于婴儿。任何患有失禁并达到了需要使用吸湿用品程度的个人也可能产生这种情况。易感人范围包括从新生儿到老人，从急性病人到瘫痪病人。许多类型的一次性吸湿产品如尿布、训练裤、成人失禁装置、卫生巾、短裤衬里等，能高容量的吸收尿和其它身体排出物。这类一次性产品通常包括某种可透过液体的顶片材料、吸收芯和一种不能透过液体的底片材料。尽管这些类型的吸收结构可能对吸收液体非常有效，但众所周知长时间使用这种吸湿用品会使其下面的皮肤遭受过分水化或身体排出液中皮肤刺激物的损害。联邦法案的第21部分、333.503节定义尿布疹为一种由一种或多种下列因素潮湿、封闭、摩擦、连续接触尿或粪便或两者、机械的或化学的刺激而引起的接触尿布部位(会阴、臀部、下腹和大腿内侧)的皮肤发炎。医疗行业普遍认为，真正的尿布疹或尿布性皮炎在最简单的阶段是一种由皮肤长期接触尿或粪便或两者而引起的接触刺激性皮炎。这些与尿布疹有关的广泛接受的因素有氨、粪便酶、细菌、细菌代谢产物、尿pH和白色念珠菌。正如Buckingham的美国专利4,556,560；Zimmerer的美国专利4,657,537；Berg和Stewart的美国专利4,685,909；Jordan和Ryan的美国专利4,842,593；Andersen等(Contact Dermatitis 30:152-158,1994)；MacFarlane等(J.Appl.Bacteriol.64:37-46,1998)；和Buckingham和Berg(PediatricDermatology 3:107-112,1986)讨论的，肠道和/或胰腺起始端内的粪便蛋白裂解酶和脂裂解酶在引起尿布疹的皮肤刺激和发炎中起直接作用。设计用来抑制各种蛋白酶酶活性的抑制剂的研究表明丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶最可能引起粪便的全部裂解活性。已知丝氨酸蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶几乎总是以显著的可测量到的量存在于正常小孩粪便里，并且以较少但能检测到的量存在于正常成年人的粪便里。如果有尿存在和/或在皮肤被封闭的情况下，粪便酶的活性对皮肤所引起的刺激作用可能增强。经细菌尿素酶对尿作用而产生的氢氧化铵使pH升高，例如到7.0或更高，此时蛋白酶和其它酶如粪便中的脂酶的酶活性增强。例如，尿素酶活性的最佳pH值范围是6.4-6.9，胰蛋白酶的最佳pH值范围是7.8-8.2，脂酶的最佳pH值范围是7.5-9.5。当pH值高于7.0时，尿中释放出游离氨，它是另外的有毒的皮肤刺激物。尿本身也可以通过增加尿布的湿度而引起尿布疹。水，尤其是以尿形式存在的水，对降低皮肤的屏障作用特别有效，从而增加了皮肤对粪便酶刺激的敏感性。由于尿和粪便通常同时存在于吸湿用品里，并且与皮肤接触几小时是很普遍的，因此有合适的条件和充足的时间引起这种相互作用，从而对皮肤的产生损害。碱性粪便pH进一步提高了粪便的酶活性。例如，众所周知尽管母乳喂养的婴儿的粪便通常是酸性的，但用奶瓶喂养和用匙喂养的婴儿的粪便通常是碱性的，其pH范围从微碱性(pH7.2-7.5)到较强碱性(pH8.7及以上)。由于粪便酶pH增强后的活性，所以这些用奶瓶喂养和用匙喂养的婴儿特别容易产生尿布疹。考虑到前面提到的引起尿布疹的原因，试图用许多方法来降低或防止尿布疹的发生。几种最实用的方法试图解决多个原因或重要辅助因子。通过经常更换尿布来降低皮肤的水化作用，水分吸收粉末的使用、高度吸收材料的使用和增加尿布的空气流通是众所周知的方法。人工屏障也广泛使用。这些方法的特征是使用局部乳膏、软膏、洗液或糊剂来提高生理屏障，从而保护皮肤克服粪便或尿刺激物的程度，而不管它们的特殊特性。然而，当减少刺激物与皮肤的接触时，屏障方法可能因本身闭合，而导致感觉上的不舒服。在别的方法里，试图通过在吸湿用品里或作为局部应用的皮肤护理产品的成分，使用pH控制剂如缓冲剂或酸性氨中和试剂来维持皮肤的pH。有效地维持皮肤pH的自然酸性状态(如约3.0到约5.5)被认为能克服氨的刺激作用，从而降低粪便酶的活性。然而，通过这种方法降低皮肤上的酶的活性，潜在的困难是碱性粪便在肠运动以后直接沉积在皮肤上。为治疗或预防人的皮肤由于长时间接触身体废物而引起的尿布疹，在局部应用的组合物里含有某些抗酶化合物。例如，美国专利4,556,560中叙述的组合物含有水溶性脂酶抑制剂，这些脂酶抑制剂优选是金属盐如在屏障样载体如聚乙二醇里的氯化锌。美国专利5,091,193中叙述的是在换尿布时，施用于皮肤上的组合物，其中含有螯合剂如植酸、乙二胺四乙酸(EDTA)等，它们限制了作为尿素酶和蛋白酶活性的辅助因子所必需的金属离子的获得。这种组合物还可以含有脂酶抑制剂如一种脂肪醇的酯，或附加的抗酶如饱和的或非饱和的、直链或支链的具有2到22个碳原子的脂肪酸锌盐，或酰基化的氨基酸如丙酰半胱氨酸、丙酰基羟基脯氨酸或己酰基半胱氨酸。含有蛋白酶抑制剂的皮肤清洁剂可代替卫生纸用来擦除身体上的排泄物，从而防止皮肤受到刺激。尽管这里有多种因素涉及尿布疹的发生，但是很可能是皮肤对刺激物如粪便酶、氨和类似物的生理反应包含某种共同的机制。例如，皮肤细胞产生的细胞因子是对刺激物存在和皮肤外部屏障层(角质层)紊乱的共同反应。涉及细胞因子产生的主要细胞类型是角质化细胞，它正好是角质层下面的细胞类型，其也最可能首先接触到刺激物。已经证明角质化细胞针对刺激物分泌大量的不同的细胞因子，包括促炎细胞因子1α型白细胞介素(IL-1α)。这种细胞因子和其它细胞因子引起一系列级联反应，最终导致红斑、丘疹、结痂和溃疡等尿布疹的生理表现。尽管为治疗或预防尿布疹的组合物已经叙述为含有尿素酶、脂酶和/或蛋白酶活性，但以前并不认为粪便酶在导致炎性反应级联的引起角质化细胞最初的细胞因子中起重要作用，而且没有认识到尤其是蛋白酶抑制剂提供了一种比以前公开的方法更明确的预防或治疗尿布疹的方法。具体地，以前还没有用蛋白酶抑制剂直接混合在吸湿用品里如尿布等，或将有效剂量的蛋白酶抑制剂从经处理的用品自动地传送穿戴者的皮肤，而不需要手工参预，减少或预防尿布性皮炎的报道。进一步地，以前没有认识到使用经处理的用品，优选重复使用，可以自动地传送足量的蛋白酶抑制剂到穿戴者皮肤的选定区域，提供克服粪便蛋白酶的渗透和活性的保护屏障。专利技术概述本专利技术提供一种吸湿用品，至少它的一部分含有蛋白酶抑制剂，用来降低粪便蛋白酶的活性，这些粪便蛋白酶能引发或导致穿戴这种用品者的皮肤发炎，最终形成尿布疹或尿布性皮炎。在本专利技术上下文中使用的“蛋白酶抑制剂”指在下述的7个试验中的一个或多个试验中任何抑制蛋白酶活性的物质，为(ⅰ)一种通过下述的纯化蛋白酶法测定的IC50为约30微摩尔(uM)或更低，典型地约从0.00001uM到30uM，更典型地约从0.0001uM到20uM，仍更典型地约从0.001uM到10uM，最典型地约从0.01uM到5uM，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吸湿用品，其中的至少一部分含有ＩＣ↓［５０］为３０ｕＭ或更少的蛋白酶抑制剂，ＩＣ↓［５０］是通过纯化的蛋白酶方法测定的。

【技术特征摘要】
US 1998-3-12 09/041,2321.一种吸湿用品，其中的至少一部分含有IC50为30uM或更少的蛋白酶抑制剂，IC50是通过纯化的蛋白酶方法测定的。2.权利要求1的用品，其特征在于IC50是从0.00001uM到30uM，优选从0.0001uM到20uM，更优选从0.001uM到10uM。3.一种吸湿用品，其中的至少一部分含有IC50为90uM或更少的蛋白酶抑制剂，IC50是通过特异性粪便蛋白酶方法测定的。4.权利要求3的用品，其特征在于IC50是从0.00001uM到90uM，优选从0.0001uM到30uM，更优选从0.001uM到10uM。5.一种吸湿用品，其中的至少一部分含有蛋白酶抑制剂，其特征在于蛋白酶抑制剂的IC50是500uM或更少，这是通过普通粪便蛋白酶方法测定的。6.权利要求5的用品，其特征在于IC50不高于500uM，优选不高于300uM，更优选不高于100uM。7.权利要求1-6中任一项的用品，其特征在于蛋白酶抑制剂选自丝氨酸蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、天冬氨酰基蛋白酶抑制剂，以及它们的混合物。8.权利要求1-7中任一项的用品，其特征在于蛋白酶抑制剂选自大豆胰蛋白酶抑制剂；利马豆蛋白酶抑制剂；玉米蛋白酶抑制剂；包曼-毕尔克抑制剂；人胰腺胰蛋白酶抑制剂；牛胰腺碱性胰蛋白酶抑制剂；卵清胰蛋白酶抑制剂；含有卵清卵类粘蛋白的卵类粘蛋白抑制剂；胰凝乳蛋白酶抑制剂；抑蛋白酶肽；亮抑蛋白酶肽及其类似物；苯丁抑制素及其类似物；抑氨肽酶肽及其类似物；抗蛋白酶；抗凝血酶Ⅲ；蛭素；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；E-64及其类似物；α2-巨球蛋白；α1-抗胰蛋白酶；胃蛋白酶抑制剂及其类似物；apstatin；(2R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基-b-(2-萘基)-Ala-Ala酰胺；(2R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基-Phe-Ala酰胺；N-乙酰基-Leu-Leu-甲硫氨醛；N-乙酰基-Leu-Leu-正亮氨醛；对-氨基苯甲酰基-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala异羟肟酸；2(R)-[N-(4-甲氧基苯基磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-3-甲基丁基-异羟肟酸；六脒及其盐；五脒及其盐；苯甲脒及其盐和衍生物；对-氨基苯甲脒及其盐和衍生物；胍基苯甲酸及其盐和类似物；以及它们的混合物。9.权利要求5或6的用品，其中蛋白酶抑制剂是4-(2-氨基乙基)-苯磺酰氟盐酸盐。10.权利要求1-9中任一项的用品，其特征在于用品包含0.0001％到30％重量的蛋白酶抑制剂，优选包含0.0001％到10％重量的蛋白酶抑制剂。11.权利要求1-10中任一项的用品，该用品的至少部分提取物在吸湿用品测定方法中至少使蛋白酶对底物的水解降低10％。12.权利要求1-11中任一项的用品...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯J鲁尔克，斯科特E奥斯本，唐纳德C罗，托德L昂德赖纳，约翰M麦基弗，蒂莫西贝茨，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]