本发明专利技术涉及用血管内皮生长因子受体拮抗剂抑制肿瘤生长的联合疗法。具体地，本发明专利技术提供一种减轻或抑制哺乳动物中肿瘤生长的方法，包括用治疗有效量的VEGF受体拮抗剂与放疗，化疗，和/或其它受体拮抗剂联合治疗哺乳动物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及利用血管内皮生长因子(VEGF)受体拮抗剂与化疗剂，放疗，和/或其 它生长因子受体拮抗剂联合治疗肿瘤的方法。
技术介绍
血管发生是指毛细血管从预先存在于胚胎和成体生物中的血管形成，已知血管发 生是肿瘤生长，存活和转移的重要因素。生长因子及其受体，包括表皮生长因子(EGF)，转 化生长因子-α (TGF-α)，转化生长因子-β (TGF-β )，酸性和碱性成纤维细胞生长因子 (aFGF和bFGF)，血小板衍生的生长因子(PDGF)，和血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤的血管 发生中发挥作用。见 Klagsbrun&D，Amore ,Annual Rev. Physiol.，53 :217-239 (1991)。这 些生长因子与其细胞表面受体的结合可诱导受体活化，引发并修饰信号转导途径，导致细 胞增殖和分化。VEGF，一种内皮细胞-特异性促有丝分裂剂，则与这些因子不同，这是因为 它是通过特异性促进内皮细胞增殖而作为血管发生诱导剂起作用的。VEGF是一种由两个23kD的亚单位组成的同种型二聚糖蛋白，而且它是一种较强 的血管渗透性诱导剂，内皮细胞迁移和增殖的刺激剂，对于新形成的血管而言是重要的存 活因素。VEGF有4种不同的单体同种型，它们是从mRNA的可变剪接产生的。它们包括两种 膜结合形式(VEGF2tlf^PVEGF189)和两种可溶形式(VEGF16JPVEGF121)t5在除胎盘外的所有人 类组织中，VEGF165同种型的含量最高。VEGF是血管发生的重要调节剂，血管发生是指新血管由于内皮前体的原位分 化(成血管细胞)而从头发育，VEGF在胚胎组织(Breier等，Development (Camb. ),114 521 (1992))，巨噬细胞，以及伤口愈合过程中的增殖表皮角质形成细胞(Brown等，J. Exp. Med. , 176 :1375(1992))中表达，而且涉及与炎症有关的组织水肿O^errara等，Endocr. Rev. , 13 :18 (1992))。原位杂交研究已经证实，VEGF在很多人肿瘤系中高水平表达，包括多 形性成胶质细胞瘤，成血管细胞瘤，中枢神经系统瘤和AIDS-相关性卡波济氏肉瘤(Plate等，(1992)Nature 359 :845-848 ；Plate 等(1993)Cancer Res. 53 :5822-5827 ；Berkman 等 (1993) J. Clin. Invest. 91 :153-159 ；Nakamura ^ (1992)AIDS Weekly, 13(1)) 高水平的 VEGF也可在低氧诱导的血管发生中观察到(Stiweiki等，(1992)Nature 359:843-845)。VEGF的生物反应是通过其高亲和性受体介导的，它们在胚胎发生(Millauer， Cell, 72 :835-846(1993))和肿瘤形成过程中的内皮细胞上选择性表达。VEGF受体 (VEGFRs)通常是III类受体型酪氨酸激酶，其特征在于它们氨基末端的胞外受体配体 结合域中有若干，通常是5或7个免疫球蛋白样的环(Kaipainen等，J. Exp. Med. , 178 2077-2088(1993))。另外两个区包括一个跨膜区和一个羧基末端胞内催化域，其可被不 同长度的亲水性内激酶(interkinase)序列的插入，也称作激酶插入域断开(Terman等， Oncogene，6 1677-1683 (1991))。VEGFRs 包括由 Shibuya 等，Oncogene, 5 :519-524(1990) 测序的fins样酪氨酸激酶受体(flt-1)，或VEGFR-1，在1992年2月20日提交的 W092/14248，和 iTerman 等，Oncogene，6 :1677-1683(1991)中描述，并由 Matthews 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88 :9026-9030 (1991)测序的，含有激酶插入域的受体/胎儿肝激酶 (KDR/flk-Ι)，或VEGFR-2，当然其它受体，如neuropilin-1和-2也能结合VEGF。其它酪氨 酸激酶受体，VEGFR-3 (flt-4)，可结合VEGF的同源物VEGF-C和VEGF-D，而且在淋巴管的发 育中更为重要。高水平的Flk-I是由浸润神经胶质瘤的内皮细胞表达的(Plate等，(1992) Nature 359:845-848)。Flk-I的水平可被人成胶质细胞瘤产生的VEGF特异性上调(Plate等， (1993)CancerRes. 53 :5822-5827)。Flk-I在与内皮细胞(GAEC)有关的成胶质细胞瘤中的 高水平表达表明，受体活性很可能是在肿瘤形成过程中被诱导的，这是因为在正常的脑内 皮细胞中几乎检测不到Flk-I转录物。这种上调被限定在与肿瘤很近的血管内皮细胞。用 中和抗-VEGF单克隆抗体(mAbs)阻断VEGF活性可抑制人肿瘤的异种移植物在裸鼠中生长 (Kim等，(199;3)Nature 362 :841-844)，从而表明VEGF在与肿瘤有关的血管发生中的直接 作用。虽然VEGF配体在肿瘤细胞中是上调的，而且其受体在浸润肿瘤的血管内皮细胞 中也是上调的，但VEGF配体及其受体在与血管发生无关的正常细胞中的表达水平较低。因 此，这种正常细胞不会由于阻断VEGF及其受体间的相互作用而受到影响，从而抑制血管发 生及肿瘤生长。本专利技术的目的是提供VEGF受体的拮抗剂。本专利技术另一个目的是提供使用这种 VEGF受体拮抗剂，特别是使用这种VEGF受体拮抗剂与放疗，化疗或其它受体拮抗剂联合抑 制血管发生，由此抑制或减轻哺乳动物肿瘤生长的方法。
技术实现思路
本专利技术提供通过给予治疗有效量的VEGF受体拮抗剂和其它受体拮抗剂的联合而 减轻或抑制哺乳动物肿瘤生长的方法。本专利技术还提供通过给予治疗有效量的VEGF受体拮 抗剂和放疗的联合而减轻或抑制哺乳动物肿瘤生长的方法。此外，本专利技术提供通过给予治 疗有效量的VEGF受体拮抗剂和化疗剂的联合而减轻或抑制哺乳动物肿瘤生长的方法。附图说明图1 用单克隆抗体DC-101使flk-1 (VEGFR-2)/SEAPS免疫沉淀的蛋白质印迹证 实DC-101可使鼠flk-1 =SEAPS免疫沉淀，但不能使单独的SEAPS免疫沉淀。图加和2b 图2a 竞争性抑制测定法，表示抗_f lk_l (VEGFR-2)单克隆抗体 DC-101对VEGF165诱导的转染3T3细胞中f lk_l (VEGFR-2) /fms受体磷酸化的作用。图2b VEGF诱导的flk-1 (VEGFR-2)/fms受体磷酸化对单克隆抗体DC-101所致抑制的敏感性。 C441细胞是在最大刺激浓度的VEGF165GOng/ml)及不同水平抗体的条件下测定的。图 3a 和 3b 图 3a 在有 mAb DC-IOl 存在时，VEGF-诱导的 flk-1 (VEGFR-2) /fms 受体磷酸化的滴定。C441细胞是在有(1-4道)或没有(5-8道)5 μ g/ml mAb DC-IOl存 在时，用指定浓度的V本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．治疗有效量的血管内皮ＶＥＧＦＲ拮抗剂在制备用于与化疗剂联合抑制人肿瘤生长的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里夏·罗克韦尔，尼尔I·戈尔茨坦，
申请(专利权)人：帕特里夏·罗克韦尔，尼尔I·戈尔茨坦，
类型：发明
国别省市：US
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