本发明专利技术的药物组合物包含混合在可药用载体中的作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物以及情绪稳定剂。所述喹诺酮衍生物可以是阿立哌唑或其代谢物。所述情绪稳定剂可以包括但并不限于锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦或者氯硝西泮。所述组合物可用于治疗患有情感障碍尤其是例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的患者。本发明专利技术提供了向患有情感障碍的患者单独施用喹诺酮衍生物和情绪稳定剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了联合含有混合在可药用载体中的作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮(carbostyril)衍生物和情绪稳定剂。本专利技术提供了使用本专利技术所述组合物或者通过单独施用上述喹诺酮衍生物和情绪稳定剂治疗情感障碍(mood disorders)例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作(mixed episodes)的方法。本专利技术的喹诺酮衍生物包括但并不仅仅限于阿立哌唑及其代谢物，例如去氢阿立哌唑。所述情绪稳定剂包括但并不仅仅限于锂、丙戊酸、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦以及氯硝西泮。
技术介绍
由于各种各样的原因，患有情感障碍例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的人数逐年递增。在19世纪50年代就已经开发出用于抑制单胺再摄取的三环抗抑郁药(例如丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林等)。它们通常被用于治疗患有情感障碍的患者。然而，这些药物具有例如下述的副作用由于抗胆碱能活性引起的口干、眼睛模糊、排尿困难、便秘、认知紊乱等；基于Q1-肾上腺受体拮抗剂活性引起的心血管副作用，例如体位性低血压、心动过速等；基于组胺-H1受体拮抗剂活性引起的副作用例如镇静、体重增加等。尽管包括伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作在内的情感障碍属于不同种类的疾病，但是对于引起这类疾病的原因尚未完全理解，有可能是因为5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等引起单胺能中枢神经系统异常、各种激素和肽的异常以及各种紧张性刺激是引起抑郁以及其它各种情感障碍的原因(Kubota Masaharu 等人RINSH0U SEISHIN IGAKU“ Vol. 29,pp 891-899, (2000)) 由于上述原因，即使使用情绪稳定剂药物例如锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦和氯硝西泮，这些药物也不能始终有效地治疗所有的患者。新的治疗方案包括被推荐的联合疗法，这类方法同时使用用于治疗精神分裂症的药物(抗精神病药)非典型抗精神病药物例如奥氮平(olanzepine)或喹硫平和情绪稳定药物例如丙戊酸钠、锂或双丙戊酸钠((Arch. Gen. Psychiatry, 2002Jan. 59 :1) :62-69 ;J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002 Oct ；41 (10) :1216-23)。另外，市售的抗精神病药物在其安全性方面存在很大问题。例如，氯氮平、奥氮平和喹硫平使体重增加，同时提高了患糖尿病的风险(Newcomer，J. W. (Aoba Anri指导翻译)〃 RINSHOU SEISHIN YAKURI “ Vol. 5, PP 911-925, (2002), Haupt, D. W.和 Newcomer， J. W. (Fuji Yasuo 和 Misawa Fuminari 翻译)“RINSHOU SEISHIN YAKURI 〃 Vol. 5, pp 1063-1082，(2002)) 0实际上，在日本已经发布过由奥氮平和喹硫平引起的各种有关高血糖症、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的紧急性安全警报，这表明这些药物对于糖尿病患者和有糖尿病病史的患者而言容易引起剂量禁忌。利培酮在高剂量时引起血清泌乳素水平升高同时出现锥体外系副作用。齐拉西酮由于心脏-QTc延期作用增大了出现严重心律不齐的可能性。另外，氯氮平引起粒性白血球缺乏症，因此其临床应用受到严格限制(van Kammen, D. P.(由 Murasaki Mitsuroh 指导编辑)〃 RINSHOU SEISHIN YAKURI 〃 Vol. 4, pp 483-492， (2001))ο因此，需要一类新的用于治疗情感障碍、特别是伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或混合型发作的组合物，它是有效的并且不会引起与现有技术化合物相关的不良副作用。专利技术概述本专利技术解决了上述问题，它提供了一类新的组合物以及使用该组合物用于治疗情感障碍、特别是包括但并不仅仅限于双相性精神障碍I、双相性精神障碍II、伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、以及躁狂症、急性躁狂症、两极抑郁或者混合型发作的方法。本专利技术提供了解决上述问题的方法，证明了例如双相性精神障碍和躁狂症的情感障碍可以通过向患有这类疾病的患者施用一种组合物而得到有效治疗，所述组合物联合含有混合在可药用载体中的至少一种作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂。作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的本专利技术优选喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的本专利技术另一优选的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物，称作脱氢阿立哌唑，也称作0PC-14857。本专利技术所包括的其它这类阿立哌唑代谢物如图8所示。优选的阿立哌唑代谢物按照下面的代号如图8所示0PC-14857、 DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454 和 DCPP。阿立哌唑是一种喹诺酮类，也称作7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4_ 二氢-2(1H)_喹诺酮，可用于治疗精神分裂症(JP-A-2-191256，美国专利 5，006，528)。另外，已知阿立哌唑还称为7-[444-(2，3_ 二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4- 二氢喹诺酮、Abilify,0PC-14597、0PC-31 和 BMS-337039。阿立哌唑具有 5_HT1A 受体激动活性，是现有的用于治疗抑郁症和顽固性抑郁症的有用化合物，例如内因性抑郁症、 重性抑郁症、忧郁症等(W0 02/060423A2 Jordan等人，美国专利申请2002/0173513A1))。 阿立哌唑对于5-羟色胺受体和多巴胺受体具有激动活性，可作为5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂以及多巴胺A受体的激动剂或部分激动剂。阿立哌唑是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂。阿立哌唑的代谢物包括在本专利技术范围之中。阿立哌唑的一种代谢物称作去氢阿立哌唑。落入本专利技术范围内的阿立哌唑的其它这类代谢物如图8所示。优选的阿立哌唑代谢物按照下面的代号如图8所示0PC-14857、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 和 DCPP。用于本专利技术的所述至少一种情绪稳定剂包括但并不仅仅限于下述稳定剂锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦和氯硝西泮。含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的本专利技术的新颖组合物可以被合并在一个剂量形式中，例如丸剂。或者，所述具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂也可以各自与可药用载体混合成单独的剂量形式。这些组合物按照可有效治疗情感障碍的用量和给药方案施用给患有情感障碍例如双相性精神障碍或躁狂症的患者。因此，本专利技术的目的在于提供一种可本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．用于治疗情感障碍的药物组合物，它联合含有至少一种喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂，所述的喹诺酮衍生物选自阿立哌唑；所述的情绪稳定剂选自锂、丙戊酸、双丙戊酸钠和它们的盐。
【技术特征摘要】
2003.05.23 US 60/473,3781.用于治疗情感障碍的药物组合物，它联合含有至少一种喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂，所述的喹诺酮衍生物选自阿立哌唑；所述的情绪稳定剂选自锂、丙戊酸、双丙戊酸钠和它们的盐。2.权利要求1的组合物，其中所述至少一种喹诺酮衍生物是阿立哌唑，并且所述至少一种情绪稳定剂是锂。3.权利要求2的组合物，其中所述阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。4.权利要求1的组合物，其中所述至少一种喹诺酮衍生物是阿立哌唑，并且所述至少一种情绪稳定剂是丙戊酸或双丙戊酸钠。5.权利要求4的组合物，其中所述阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。6.权利要求1-5任一项的组合物，进一步含有至少一种可药用载体。7.权利要求1-5中任意一项的组合物用于制备治疗双相性精神障碍的药物的用途。8.权利要求1-5中任意一项的组合物用于制备用于治疗躁狂症的药物的用途。9.至少一种喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合用于制备治疗患者...
【专利技术属性】
技术研发人员：菊地哲朗，岩本太郎，广濑毅，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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