一种治疗能量代谢异常的药物组合物和其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗能量代谢异常的药物组合物，a)促进脂肪酸氧化的药物或其衍生物和b)促进葡萄糖氧化的药物或其可药用的盐的药物组合物，可以综合平衡脂肪酸和葡萄糖的代谢，优化脂肪酸和葡萄糖的产能，减少游离脂肪酸或乳酸等酸性代谢产物的异常积聚对机体的危害，治疗线粒体功能障碍，改善曲美他嗪等由于抑制脂肪酸氧化可能产生游离脂肪酸蓄积的缺陷，辅助治疗多种存在能量代谢失衡的疾病，如急慢性缺血、创伤、严重感染、糖尿病和肿瘤等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗能量代谢异常的药物组合物，用于调节葡萄糖和脂肪酸代谢 的失衡和线粒体功能障碍。
技术介绍
在动物的生命活动中，除了进行氧和二氧化碳的交换外，同时还需要葡萄糖、脂 肪酸和蛋白质的分解与合成代谢，进行能量的储存和消耗的转换，以满足生命活动的需 求。蛋白质是组成机体细胞的重要成分，通常并无多余储存，故一般情况下，需尽量节约 蛋白质的消耗，供能以葡萄糖及脂肪酸的氧化为主。通常，糖氧化供能约占到人体全部供 能的50-70%，脂肪是机体储能的主要方式，可达体重20%，有些器官，如心肌的能量供给 60-80%来源于脂肪酸的有氧氧化(第二军医大学学报2001年22卷2期)。所以，葡萄糖 和脂肪酸作为二大基础供能物质在正常的生理条件下，其转运、氧化和产能维持着体内能 量代谢的平衡。研究表明在许多疾病中，如急慢性缺血、创伤、严重感染、糖尿病和肿瘤等都存在 着能量代谢失衡、产能不足、游离脂肪酸或乳酸等酸性代谢产物的异常积聚对机体产生 危害、线粒体功能障碍等问题，能量代谢异常又是加重这些疾病的重要因素，目前能量代 谢与疾病之间的关系已经越来越受到医学界的关注。(1.调节心肌能量代谢治疗缺血性 心脏病研究进展，人民军医，2001年第44卷第01期39-40 ；2.能量代谢指标与肥胖评价 方法关系分析(中国组织工程研究与临床康复第12卷第M期2008年06月10日出版 4763-4766 ；3.运动与能量代谢异常的康复治疗进展，中国运动医学杂志2000年第19卷第 4期417-419) ；4.肿瘤病人静息能量代谢特点及意义，齐鲁医学杂志2008年12月第23卷 第6期557-559) ；5.肝硬化患者营养不良、能量代谢异常与营养支持，中国临床营养杂志第 34卷第6期观1-观3 ；6.慢性重型病毒性肝炎的能量代谢及糖、蛋白质、脂肪氧化，中国临 床营养杂志Vol. 14 No. 2Apri 1,2006 110-114 ；7.严重腹腔感染的肠瘘病人能量代谢的连 续性变化规律，肠外与肠内营养，2006年1月第13卷第1期25-28) ；8. Clin Chem. 2008Jun ； 54(6) :945-55. Epub 2008 Apr 24，9)Genet Med. 2008 Nov ；10(11) :767-77 等)。生化学基础知识告诉我们，1分子葡萄糖产生36个ATP，而1分子脂肪酸(以16 个碳为例)可产生1 个ATP，但它们氧化代谢所需的条件有所不同，1分子葡萄糖完全氧 化需消耗6个氧分子，而1分子脂肪酸完全氧化需消耗23个氧分子(生物化学，清华大学 出版社，王希成编著；葡萄糖生物氧化过程中水分子数及其来源分析，中国医疗前沿2007 年6月第2卷第12期，70页)。这种生化代谢特点在机体处于不同的病理状态下有着十分 重要的意义，如器官缺血、创伤和严重感染时，细胞能量代谢由需氧丰富的脂肪酸代谢转化 为需氧较少的糖代谢(包括糖酵解和糖异生)产能为主，这是机体的自主代偿性调节。但 是，过多的糖酵解和糖异生的结果会导致游离脂肪酸和乳酸等酸性代谢产物在体内异常的 堆积，糖和脂肪酸代谢产能的比例失衡，导致细胞内酸中毒，离子紊乱，线粒体肿胀和破裂， 细胞自溶死亡，促使器官组织功能失代偿，导致线粒体功能障碍，进一步加重能量代谢的障碍，形成恶性循环。此外，一些主要依靠脂肪酸氧化供能的器官能量缺乏，也是片面促进葡 萄糖氧化存在的问题。目前在临床上缺少综合平衡脂肪酸和葡萄糖氧化产能、治疗能量代谢异常的药 物，仅有一些单纯促进脂肪酸或葡萄糖氧化产能的药物，如1，促进葡萄糖氧化供能的药物如曲美他嗪、雷诺嗪等，其作用是以抑制脂肪酸代 谢而直接和间接刺激葡萄糖代谢产能为主，由于它在促进葡萄糖氧化代谢过程中抑制了脂 肪酸的氧化，易导致组织或血液中的游离脂肪酸在体内积聚，因此长期使用会导致心和肝 等内脏器官的负担增加等副作用(M. F. McCarty Medical Hypotheses (2004) 62,62 71)。2，促进脂肪酸代谢的药物如左旋卡尼汀，它能促进游离脂肪酸进入线粒体内的转 运及有氧氧化产能，降低乳酸等堆积，改善机体内环境紊乱。但是，脂肪酸的氧化消耗的氧 比葡萄糖氧化要多，只有在氧供充分的情况下才能发挥作用，当在缺血缺氧情况下片面促 进脂肪酸氧化是不合适的。除了以上两类药物，目前临床没有发现更好的药物用于治疗能量代谢异常、脂肪 酸和葡萄糖代谢失衡、线粒体功能障碍。并且上述药物在临床上都存在一定缺陷。
技术实现思路
本专利技术之一，是专利技术了一种治疗能量代谢异常的药物组合物，它由促进脂肪酸氧 化的药物或其衍生物和促进葡萄糖氧化的药物或其可药用的盐的药物组成，用于治疗能量 代谢异常疾病。它可以整体调节脂肪酸和葡萄糖的代谢，优化产能，减少脂肪酸或乳酸等酸 性代谢产物的异常积聚，改善单一用药的副作用，治疗线粒体功能障碍，辅助促进存在能量 代谢失衡疾病的治疗与康复。本专利技术之二，是专利技术了本药物组合物中的左卡尼汀和曲美他嗪两种药物之间的最 佳比例，可以发挥治疗能量代谢异常的最佳效果，能够综合平衡促进葡萄糖氧化代谢和脂 肪酸的有氧氧化，优化产能，减少游离脂肪酸和乳酸等酸性代谢产物对组织器官的危害，治 疗线粒体功能障碍，增加产能，促使机体在不同病理状态下合理地利用能量资源，从而治疗 和预防存在能量代谢失衡的疾病。本专利技术之三，是专利技术了用本药物组合物制备治疗许多存在能量代谢异常疾病的药 物，如创伤、缺血及再灌注损伤导致的疾病，如各种急性化学物理因素所致的创伤、中毒、休 克、高原病、放射病、尘肺、电击伤、晕动病、急慢性心功能不全，心律失常、心脏传导异常、人 工心脏起搏、心血管介入疗法、瓣膜病、动脉粥样硬化、冠心病、(包括猝死)、先天性心脏 病、高血压、感染性心内膜炎、肺源性心脏病、心包炎、心肌病、周围血管疾病(包括多发性 大动脉炎、雷诺综合症、血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化等)、心脏移植手术、神经痛、 神经炎、各种周围神经病、各种脊髓疾病、急性脑血管疾病(包括脑梗死、脑栓塞、脑出血、 蛛网膜下腔出血等)、颅内肿瘤、中枢神经系统感染(包括病毒和细菌性脑炎、脑膜炎等)、 运动障碍性疾病(帕金森病、舞蹈病、肝豆状核变性、肌张力障碍、抽搐与振颤)发作性疾 病(包括癫痫、偏头痛、发作性睡病与猝倒症等)、脱髓鞘性疾病(包括多发性硬化症、视 神经脊髓炎、脑白质营养不良)、骨骼肌肉病(包括肌营养不良症、强直性肌病、重症肌无 力、炎症性肌病、代谢性肌病、周期性瘫痪)、自主神经疾病(包括雷诺病、红斑性肢痛、间脑 综合症)、弥散性血管内凝血等；胰岛素抵抗及内分泌等因素引起的疾病，如肥胖症、各种原因所致低血糖、胰岛素抵抗综合症、代谢综合症、营养不良(营养不良性干瘦、恶性营养 不良、继发性蛋白质能量营养不良)、肠内营养、肠外营养、水电解质代谢紊乱、酸碱平衡紊 乱、糖尿病、糖尿病心血管疾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖 尿病足、妊娠与糖尿病、糖尿病并发感染、糖尿病急性代谢并发症、乳酸性酸中毒、各型糖原 累积病、血脂蛋白紊乱、高氨基酸尿症、黄瘤、粘多糖病、果糖不耐受症、半乳糖血症、其他嘌 呤和嘧啶代谢疾病、营养与代谢障碍性皮肤病(维生素本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有ａ）促进脂肪酸氧化的药物和ｂ）促进葡萄糖氧化的药物的药物组合物在制备用于预防或治疗由能量代谢异常引起的疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.含有a)促进脂肪酸氧化的药物和b)促进葡萄糖氧化的药物的药物组合物在制备用 于预防或治疗由能量代谢异常引起的疾病的药物中的用途。2.含有a)促进脂肪酸氧化的药物和b)促进葡萄糖氧化的药物的药物组合物在制备用 于预防或治疗由脂肪酸和葡萄糖代谢失衡引起的疾病的药物中的用途。3.含有a)促进脂肪酸氧化的药物和b)促进葡萄糖氧化的药物的药物组合物在制备用 于预防或治疗由于线粒体功能障碍引起的疾病的药物中的用途。4.含有a)促进脂肪酸氧化的药物和b)促进葡萄糖氧化的药物的药物组合物在制备防 治存在能量代谢异常疾病的药物中的用途，其特征是用于改善单纯促进葡萄糖代谢而抑制 脂肪酸氧化药物的缺陷的应用，用于改善其供能不足、游离脂肪酸和/或酸性代谢产物积 聚对细胞线粒体功能损害等副作用。5.权利要求1-4任一项的用途，其中a)促进脂肪酸氧化的药物选自左卡尼汀或其衍生 物、PPAR-a激动剂、脂联素、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类、AMPK激动剂或其盐，b)促进葡萄 糖氧化的药物选自曲美他嗪、雷诺嗪、葡萄糖氧化限速酶的激动剂或其盐。6.权利要求5中左卡尼汀或其衍生物选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀和 它们可药用的盐。7.权利要求5的用途，其中PPAR-a激动剂包含苯氧酸类降脂药如氯贝丁酯、非贝特诺、 环丙贝特、苯扎贝特或其盐。8.权利要求5的用途，其中双胍类降糖药包含二甲双胍、苯乙双胍或其盐，噻唑烷二酮 类包含罗格列酮或其盐，AMH(激动剂包含5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸(AICAI )或其盐。9.权利要求5的用途，其中葡萄糖氧化限速酶的激动剂包含1，6二磷酸果糖、二氯乙酸 二异丙胺、AMP、ADP、镁离子、钙离子、Actovegin或其盐。10.权利要求1-4任一项的用途，其中所述药物组合物含有a)左卡尼汀或其衍生物， 和b)曲美他嗪或其可药用盐。11.权利要求10中a)左卡尼汀或其衍生物和b)曲美他嗪的可药用的盐包括它们与盐 酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、 酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。12.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于其中所述的药物组合物中，a)左卡尼汀或 其衍生物和b)曲美他嗪或其可药用的盐的重量比为1 0.000015-1 4.3。13.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于其中所述药物组合物包含a)左卡尼汀和 b)曲美他嗪盐酸盐，左卡尼汀和曲美他嗪盐酸盐的重量比为1 0.000015-1 0.005。14.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于其中所述的药物组合物成分a)和b)—起 或者分别与一种或多种可药用载体混合，制备成药物制剂，该制剂为口服给药制剂、注射给 药制剂或局部给药制剂，其中(1)口服给药制剂包括普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂；口 服给药制剂的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或者其他常规添加 剂，具体包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅和聚山梨脂-80、十二烷基硫酸钠；(2)注射给药制剂包括无菌注射的水溶液、无菌注射的水包油微乳液、注射用无菌粉 末；注射给药制剂的载体包括注射用溶剂、注射用附加剂，具体注射溶剂包括注射用水、注射用油如大豆油，注射用增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油，等渗物质如氯化钠、葡萄 糖；(3)局部给药制剂是贴剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液、靶向制剂或混悬液，其中靶 向制剂包括脂质体、微球剂、毫微粒、包含物、单克隆抗体耦联物；局部给药制剂的载体包括 药学上用于局部给药的常规载体。15.权利要求1-4的用途，其特征在于其中所述的药物组合物中成分a)和b)分别与一 种或多种可药用载体混合制备成药物制剂，该制剂为口服给药制剂、注射给药制剂或局部 给药制剂，其中(1)口服给药制剂包括普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂；口 服给药制剂的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或者其他常规添加 剂，具体包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅和聚山梨脂-80、十二烷基硫酸钠；(2)注射给药制剂包括无菌注射的水溶液、无菌注射的水包油微乳液、注射用无菌粉 末；注射给药制剂的载体包括注射用溶剂、注射用附加剂，具体注射溶剂包括注射用水、注 射用油如大豆油，注射用增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油，等渗物质如氯化钠、葡萄 糖；(3)局部给药制剂是贴剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液、靶向制剂或混悬液，其中靶 向制剂包括脂质体、微球剂、毫微粒、包含物、单克隆抗体耦联物；局部给药制剂的载体包括 药学上用于局部给药的常规载体；在上述的制剂形式中，成分a)与b)的制剂是独立包装或联合包装形式。16.权利要求1-4的用途，其特征在于其中所述的药物组合物的给药形式包括静脉、 肌内、腹膜、皮下、口服、直肠栓剂插入法、阴道栓剂插入法、靶向给药、吸入式、灌胃式、鼻饲 式、舌下给药、滴药法、微针式给药、连续给药系统和局部给药，局部给药方式如贴皮制剂、 或植入式连续给药释放系统，其中贴皮制剂载体包括骨架材料如疏水的聚硅氧烷和亲水的 聚乙烯醇等，控释膜材料如聚硅氧烷和乙烯-醋酸乙烯共聚物等，压敏胶如聚异丁烯、聚硅 氧烷和聚丙烯酸酯，活性成分一般分散在压敏胶中；其中植入式连续给药释放系统所选用 的高分子材料包括聚乳酸一乙醇酸共聚物、聚乙二醇聚乳酸共聚物、聚乳酸/聚己内酯、聚 [碳酸(亚丁酯-co-ε-己内酯)酯]、聚丁内酯戊内酯、聚二氧环己酮(PDS)、聚-3-羟基 丁酸酯(PHB)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε -己内酯(PCL)、聚己内酯/聚乙 交酯丙交酯(PCL/PLGA)。17.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于其中所述的的疾病包括创伤、缺血及再 灌注损伤导致的疾病，如各种急性化学物理因素所致的创伤、中毒、休克、高原病、放射病、 尘肺、电击伤、晕动病、急慢性心功能不全，心律失常、心脏传导异常、人工心脏起搏、心血管 介入疗法、瓣膜病、动脉粥样硬化、冠心病、(包括猝死)、先天性心脏病、高血压、感染性心 内膜炎、肺源性心脏病、心包炎、心肌病、周围血管疾病(包括多发性大动脉炎、雷诺综合 症、血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化等)、心脏移...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾书华，杜娟，
申请(专利权)人：常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：32