用作MEK酶抑制剂的喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种可用作药物的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐，其中ｎ为０－１；Ｙ选自－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［７］－，其中Ｒ↑［７］为Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［５］为氯或溴；Ｙ选自－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［７］－，其中Ｒ↑［７］为Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［６］为可被各种特定取代基取代的特定环状基团，或Ｒ↑［６］为基团－Ｒ↑［８］－Ｘ－Ｒ↑［９］。该化合物在抑制ＭＥＫ酶中特别有用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些新的喹啉衍生物及其作为药物的用途，所述药物特别是指特异性激酶的抑制剂，所述激酶尤其是指MEK酶。本专利技术的另一方面包括药物组合物以及使用所述化合物治疗增殖性疾病(如癌症)的方法。癌症是一种细胞以失控方式生长与分裂的疾病。这种失控生长可引起信号转导途径出现异常，它们被正常细胞用于调节应答各种信号分子的细胞生长与分裂。除非被位于由附近细胞和组织衍生的细胞外面的特异信号分子刺激，正常细胞一般不会增殖。生长因子通过具有内在酶活性的特异性受体与细胞膜结合。这些受体经由一系列信号蛋白质将生长信号传递于细胞核。在癌症中，信号途径的大量缺损是明显的。例如，癌细胞可产生其自身生长因子，该生长因子与其同源受体结合，导致自分泌循环，或者受体可突变或过分表达而导致增强的连续信号产生增殖。另外可失去细胞生长的负调节因子。致癌基因是与癌症有关的基因，常常编码信号途径成分(如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游信号分子，如ras基因)的异常型式，这种编码与小鸟嘌呤核苷结合蛋白非常接近，所述结合蛋白能够将结合三磷酸鸟苷(GTP)水解成二磷酸鸟苷(GDP)。当ras蛋白与GTP结合时，该ras蛋白在促进细胞生长和转换方面具有活性；而当与GDP结合时，则没有活性。p21ras的转换突变在其GTP酶活性中是有缺陷的，因此保留在活性GTP结合状态。人们已经知道，ras致癌基因在某些癌症中起着内在作用，且已发现对形成大于20％全部人类癌症具有贡献。当被配体活化时，与促有丝分裂响应偶联的细胞表面受体(如生长因子受体)诱发了反应链，导致ras上鸟嘌呤核苷交换活性的活化。当于其活性GTP-结合状态时，大量的蛋白质在原生质膜中与ras直接作用，导致通过多种不同路径传递。最佳的特征效应蛋白是raf原始致癌基因产物。raf与ras的相互作用是控制细胞增殖的主要调节步骤。raf丝氨酸-苏氨酸激酶的ras-介导活化依次激活双重特异性MEK(MEK1和MEK2)，它是有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPKs被认为是细胞外信号调节蛋白激酶或ERK1和ERK2)的直接上游活化剂。尽管最近的报告表明，MEK也可被其它上游信号蛋白(如MEK激酶或MEKK1和PKC)激活，但至今为止，MAPK之外的MEK基质还未被鉴别出来。活化的MAPK在细胞核内移位和聚集，能够使转录因子(如Elk-1和Sap 1a)磷酸化或活化，导致基因表达增强，如c-fos基因表达。与ras有关的raf-MEK-MAPK级联是由细胞表面向细胞核传递或放大促有丝分裂信号的主要信号途径之一，这种传递和放大导致了基因表达和细胞天数的改变。对于正常细胞增殖，这种无处不在的路径显得非常重要，这种路径的组成型活化足以诱导细胞转化。p21 ras转化突变体本质上是活性的，导致了raf，MEK和MAPK活化和细胞转化。利用反义raf、显性负MEK突变体或选择性抑制剂PD098059抑制MEK活性已经表明能够阻滞ras-转化成纤维细胞的生长和形态学转化。Raf，MEK和MAPK的活化机理是通过在特异丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上产生磷酸化作用。活化raf及其它激酶能够磷酸化S218和S222上的MEK1，能够磷酸化S222和S226上的MEK2。这就导致MEK活化，并接着通过双重特异性MEKs，磷酸化和活化T190和Y192上的ERK1，磷酸化和活化T183和Y185上的ERK2。在MEK能够被大量蛋白激酶活化的同时，活性MAPKs也可磷酸化和活化大量基质蛋白，包括转录因子及其它蛋白激酶，MEKs显出特异性并且是MAPKs的唯一活化因子，可以充当交叉-级联调节的焦点。同种型MEK1和MEK2显示出不一般的特异性，在催化子域IX和X之间也包含富含脯氨酸的插入片段，任何其它公知的MEK系列成员中均不含该插入片段。MEK与其它蛋白激酶之间的这些差异以及MEK在增殖性信号中的已知作用可以相信，可以发现并使用选择性MEK抑制剂作为用于增殖性疾病的治疗剂。WO 98/43960公开了一系列3-氰基喹啉化合物及其作为治疗癌症的用途。有些化合物已被证明表皮生长因子受体激酶的抑制剂，能够抑制癌细胞的生长。其它抑制生长因子(如VEGF)作用的喹啉衍生物描述在WO 98/13350中。本专利技术提供了作为MEK激酶活性抑制剂的化合物，该化合物可在治疗增殖性疾病并且特别是癌症中产生有效的治疗作用。本专利技术提供了可以用作药物的式(I)化合物或其可药用盐， 其中n为0-1；Y选自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7为C1-6烷基，R5为氯或溴；Y选自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7为C1-6烷基，R6为可被一个或多个C1-6烷基基团任意取代的C3-7环烷基，或者R6为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、叠氮基、C1-6羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基基；2-7个碳原子的烷基羰基、苯基、苯甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、2-12个碳原子的二烷氨基、C1-6烷酰氨基、C3-8烯酰氨基、C3-8炔酰氨基以及苯甲酰氨基的一个、两个或三个基团取代，或者所述苯基、吡啶基或嘧啶基环上的两个毗邻的取代基可一起相连形成稠合环，所述稠合环可以是芳族环或非芳族环，也可以进一步包含杂原子；或者R6为基团-R8-X-R9，其中R8为C3-7二价环烷基，该基团可进一步被一个或多个C1-6烷基任意取代；或者为二价吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可进一步被选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、叠氮基、C1-6羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基；2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12个碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷酰氨基、C3-8烯酰氨基、C3-8炔酰氨基和苯甲酰氨基中的一个或多个基团任意取代；其中X选自CH2、-NH-、-O-、-S-、CH2或-NR5-，其中R5为C1-6烷基，以及R9为基团(CH2)mR10，其中m为0或1-3的整数，R10为多达10个碳原子的任意取代的芳基或任意取代的环烷基环，或R10为含1或2个氧原子及任选的一个或多个取代基的杂环；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各自表示氢或C1-3烷基)，或基团R13-X1-(CH2)x，其中x为0至3，X1表示-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-CONR15-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R16、R16、R17和R18各自独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R13选自下列16种基团之一1) C1-5烷基，该基团可未本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作药物的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中：ｎ为０－１；Ｙ选自－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［７］－，其中Ｒ↑［７］为Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［５］为氯或溴；Ｙ选自－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［７ ］－，其中Ｒ↑［７］为Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［６］为可被一个或多个Ｃ↓［１－６］烷基基团任意取代的Ｃ↓［３－７］环烷基，或者Ｒ↑［６］为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、叠氮基、Ｃ↓［１－６］羟烷基、卤代甲基、２－７个碳原子的烷氧基甲基、２－７个碳原子的烷酰氧基甲基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、２－７个碳原子的烷氧基羰基；２－７个碳原子的烷基羰基、苯基、苯甲酰基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氨基、２－１２个碳原子的二烷氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰氨基、Ｃ↓［３－８］烯酰氨基、Ｃ↓［３－８］炔酰氨基以及苯甲酰氨基的一个、两个或三个基团取代，或者所述苯基、吡啶基或嘧啶基环上的两个毗邻的取代基可一起相连形成稠合环，所述稠合环可以是芳族环或非芳族环，也可以进一步包含杂原子；或者Ｒ↑［６］为基团－Ｒ↑［８］－Ｘ－Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［８］为Ｃ↓［３－７］二价环烷基，该基团可进一步被一个或多个Ｃ↓［１－６］烷基任意取代；或 者为二价吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可进一步被选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、叠氮基、Ｃ↓［１－６］羟烷基、卤代甲基、２－７个碳原子的烷氧基甲基、２－７个碳原子的烷酰氧基甲基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、２－７个碳原子的烷氧基羰基；２－７个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氨基、２－１２个碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰氨基、Ｃ↓［３－８］烯酰氨基、Ｃ↓［３－８］炔酰氨基和苯甲酰氨基中的一个或多个基团任意取代；其中Ｘ选自ＣＨ↓［２］、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、ＣＨ↓［２］或－ＮＲ↑［５］－，其中Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１－６］烷基，以及 Ｒ↑［９］为基团（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↑［１０］，其中ｍ为０或１－３的整数，Ｒ↑［１０］为多达１０个碳原子的任选取代的芳基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KH吉布森，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]